INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS ¿cuando sospecharlas?

INTRODUCCIÓN:

Las inmunodeficiencias primarias (IDPs) son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas, en las que uno o más componentes del sistema inmunológico están ausentes o no funcionan correctamente. En la actualidad existen más de 200 IDP con diagnóstico de certeza, y su prevalencia está estimada en 1:10000 recién nacidos, aunque existe un importante sub-diagnóstico.

Dado que la principal función del sistema inmunológico es la diferenciación entre lo propio y lo ajeno a nuestro organismo, las IDPs se manifiestan clínicamente con  infecciones recurrentes, y en menor medida,  autoinmunidad, linfoproliferación, alergia y predisposición al cáncer.  

El 80-90% se presentan en la infancia, siendo más frecuentes en varones (2:1).

Las IDPs se clasifican en 8 grandes grupos (IUIS, 2011),  según el componente del sistema inmune que esté afectado:

1. Deficiencias Combinadas T y B,
2. Síndromes bien definidos con inmunodeficiencias,
3. Deficiencias predominantemente de Anticuerpos (IDPA),
4. Enfermedades por  inmunodisregulación,
5. Defectos congénitos de fagocitos,
6. Deficiencias de complemento,
7. Deficiencias de inmunidad innata  
8. Desordenes autoinflamatorios.

Delinearemos a continuación las  características clínicas distintivas de los grupos más relevantes:

DEFICIENCIAS DE FAGOCITOS: Los fagocitos (neutrófilos y monocitos) son células pertenecientes a la inmunidad innata (El sistema inmunitario innato comprende las células y los mecanismos que defienden al huésped de la infección por otros organismos, de forma no específica), que se originan en la médula ósea (MO), circulan en sangre periférica, hasta que son “llamados” desde un sitio de infección, momento en el cual debe atravesar el endotelio vascular (migración) para lo cual requiere la integridad de las moléculas de adhesión leucocitaria (Las moléculas de adhesión celular (MAC) son proteínas transmembranales presentes en leucocitos y células endoteliales, la unión entre estas células por medio de las MAC es también conocida como adhesión celular). Una vez en el tejido infectado, fagocitan al microorganismo invasor y se ocupan de eliminarlo mediante 2 mecanismos fundamentales: el estallido respiratorio (a cargo de la enzima NADPH oxidasa) y la vía de IL12-IFγ, en la que colabora el linfocito T (LT), y que resulta indispensable en la inmunidad contra micobacterias. Existen defectos conocidos en cada uno de estos puntos de funcionamiento del sistema fagocítico que se traducen en una determinada IDP. (FIG 1) Este grupo representa alrededor del 10% de las IDPs, siendo la más frecuente la Enfermedad Granulomatosa Crónica, en la que la NADPH oxidasa es defectuosa, y el estallido respiratorio no se produce normalmente.

Las deficiencias del fagocito se manifiestan en la primera infancia con infecciones muy complicadas, de evolución tórpida,  que afectan piel y partes blandas (forúnculos, abscesos), ganglios linfáticos (adenitis), hueso (osteomielitis), pulmón (neumonía necrotizante) e hígado (abscesos profundos). En algunos casos la producción de pus es escasa o nula porque los neutrófilos no llegan al sitio de infección – Defectos moleculares de adhesión (LAD), mientras que en otros se forman grandes granulomas que destruyen el tejido afectado – Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC).
Los gérmenes involucrados son: S. aureus, Nocardia, Aspergillus y Micobacterias, principalmente BCG (BCGitis localizadas y diseminadas).
El diagnóstico precoz permite la rápida instauración de antibióticos y antimicóticos profilácticos, y en los casos graves la búsqueda de donante de médula ósea para trasplante. 

DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO: Existen defectos descriptos en cada uno de los componentes de la cascada de complemento. Representan el 2-3% del total de las IDP. Las manifestaciones clínicas pueden tener inicio a cualquier edad siendo características las infecciones graves (sepsis, meningoencefalitis por N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae), de rápida evolución, que curan con antibióticos adecuados y que recurren, con intervalos variables libres de síntomas.

Pueden estar asociados también a ciertos trastornos renales (SUH recurrente) y a autoinmunidad. El tratamiento de estos desordenes consiste en antibiótico profiláctico y ampliación del esquema de vacunación, cubriendo neumococo y meningococo.

DEFICIENCIAS HUMORALES: Las deficiencias  humorales o de anticuerpos son las IDP más frecuentes (50-70%).  Son aquellas que afectan la síntesis o el funcionamiento de los anticuerpos (inmunoglobulinas) (FIG 2). En condiciones normales, la MO prodluce Linfocitos B (LB) que circulan por sangre periférica y habitan los ganglios linfáticos.

Los LB son la “fábrica de inmunoglobulinas” y son capaces de producir IgM desde la vida prenatal en respuesta a una infección aguda, pero tardan entre 4 y 6 meses de vida extra-uterina en  producir IgG (memoria inmunológica) y sólo lo logran con ayuda del Linfocito T helper (LTh). Por eso, durante el tercer trimestre del embarazo, se produce una inmunización pasiva, mediante la cual la madre trasfiere al bebé un pool de su memoria inmunológica (IgG), que lo protegen hasta que sus LB inician la síntesis propia. Durante los 2 primeros años de vida, la IgG funciona adecuadamente frente a antígenos proteicos, creando anticuerpos específicos frente a cada uno de ellos (toxoide tetánico por ejemplo), luego de exposición vaccinal o natural. Recién a los 2 años el sistema inmunológico es capaz de montar una respuesta adecuada frente a antígenos polisacáridos (neumococo por ejemplo).  La IgA es la última en aparecer, pudiendo demorase  hasta 4 años sin que esto constituya un problema de salud.

La IDP más conocida en este grupo es la Agamaglobuinemia de Bruton, enfermedad ligada al X en la cual no se observan LB circulantes en sangre periférica, y por lo tanto no se produce ninguna Inmunoglobulina. Existen una serie de defectos en los que los LB están presentes pero no cumplen alguna de sus funciones por diversos motivos. De ellos la más frecuente es la Deficiencia Selectiva de IgA, siendo generalmente asintomática. Le sigue la Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV), que se presenta con progresiva caída de IgG e IgA o IgM  en algún momento de la vida, desde los  2 años hasta la adultez. La Hipogamaglobulinemia Transitoria de la Infancia (HGTI) es una IDP autolimitada en la cual los LB demoran más de 6 meses en iniciar la síntesis de IgG, dejando al niño desprotegido durante un periodo variable de hasta 2 años, mientas que la Deficiencia Selectiva de Anticuerpos es una entidad en la que el sistema inmune no logra montar una adecuada respuesta frente a antígenos polisacáridos (neumococo).

Todas estas entidades se presentan con infecciones recurrentes, por gérmenes habituales, con intervalos libres de síntomas. Las más frecuentes son las infecciones respiratorias altas y bajas (Otitis supuradas, sinusitis, bronquitis, neumonías), aunque también infecciones invasivas como artritis, meningitis y sepsis.

Resulta difícil establecer un límite claro entre las infecciones comunes de la infancia y aquellas que ameritan una valoración inmunológica, motivo por el cual el diagnóstico de este tipo de IDPs se ve demorado, determinando en algunos casos la existencia de daño irreversible de órgano noble (bronquiectasias por ejemplo). Los gérmenes involucrados son principalmente bacterias (S. pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma), parásitos (Giardia) y virus (enterovirus), pudiendo desarrollar poliomielitis post-vaccinal.

El diagnóstico precoz permite la instauración de tratamiento oportuno a fin de proteger pacientes afectados de recurrencia de eventos que implican elevada morbi-mortalidad. Algunas de estas entidades requieren antibióticos profilácticos mientras que otras necesitan de la infusión regular de gamaglobulina (endovenosa o subcutánea).

DEFICIENCIAS COMBINADAS: se denomina con este nombre a todas aquellas deficiencias que afectan al Linfocito T (LT), “actor principal” del sistema inmune, ya que cumple una función directa en la inmunidad contra gérmenes intracelulares y una función indirecta al colaborar con diferentes células del resto del sistema inmunológico. El LT tiene origen en el timo, donde es “educado” a para cumplir su función principal: diferenciar lo “propio” de lo “ajeno”. Aquellos que no lo logran, mueren en el timo, mientras que los LT competentes salen a sangre periférica, dotados de marcadores de superficie que los distinguen del resto de los Linfocitos (CD3, TCR: T- cell Receptor) Aquellos que expresan CD4 son los LT helpers, que colaboran con el resto del sistema inmunológico, principalmente con el LB en la producción de Inmjunoglobulinas IgG e IgA mediante la interacción molecular entre CD40L y CD40. (FIG. 3)

Este grupo representa un 10% del total de las IDPs, siendo las entidades más importantes la Inmunodeficiencia Combinada Severa (IDCS), enfermedad caracterizada por la ausencia de LT circulantes, condición que predispone a los bebés afectados a infecciones graves que llevan  a la muerte antes del año de vida, de no mediar un trasplante de precursores hematopoyéticos. Los pacientes afectados se presentan con diarrea crónica, fallo de medro, muguet, infecciones respiratorias bajas, diseminación de vacuna BCG y, en menor medida, poliomielitis post-vaccinal. Dada la importancia del LT en la inmunidad, los pacientes son susceptibles a todo tipo de infecciones por virus (Rotavirus, Adenovirus, VSR, CMV), bacterias, hongos (cándida, Aspergillus, P. jiroveci) y parásitos (criptosporidium, microsporidium).

El reconocimiento precoz de estas entidades por parte del pediatra  permite la derivación oportuna al especialista, el seguimiento multidisciplinario y el tratamiento (trasplante de precursores hematopoyéticos) que constituye una urgencia médica, con altas posibilidades curativas (>80%).

OTROS SINDROMES BIEN DEFINIDOS: se trata de un grupo de síndromes genéticos en los que la inmunodeficiencia es sólo una parte del síndrome. Representan un 20% del total de las IDPs. Algunos de los más reconocidos son los siguientes:

Síndrome de Wiskott Aldrich (WAS): enfermedad ligada al X, caracterizada por la triada: PLAQUETOPENIA con microplaquetas - ECZEMA - INMUNODEFICIENCIA (con especial predisposición a infecciones por S. pneumoniae, e  infecciones por virus Herpes).

Ataxia telangiectasia (AT): síndrome autosómico recesivo caracterizado por ATAXIA CRÓNICA desde el inicio de la marcha-TELANGIECTASIAS e INMUNODEFICIENCIA COMBINADA.

Síndrome de Di George (DGS):   Se caracteriza principalmente por CARDIOPATÍA CONGÉNITA,  defectos de LÍNEA MEDIA e HIPOPLASIA  TÍMICA, que sólo en el 1% es severa, determinando la aparición de una IDCS. Los restantes casos descriptos cursan con Inmunodeficiencia combinada que en general mejora con la edad.

Síndrome de Híper IgE (HIES): este complejo síndrome tiene múltiples características distintivas que van apareciendo a medida que el paciente crece. Las principales son: FASCIE PECULIAR, defecto del colágeno que lleva a FRACTURAS PATOLÓGICAS y formación de  BULLAS pulmonares permanentes, DIENTES SUPERNUMERARIOS por falla en la caída de los dientes primarios, defectos de LÍNEA MEDIA (paladar alto, escoliosis) e INMUNODEFICIENCIA con clara predisposición a infecciones por S. aureus (abscesos cutáneos, neumonía), micobacterias y ciertos hongos (cándida, Aspergillus).

COMENTARIO FINAL: Si bien existen muchas más IDPs bien reconocidas, las aquí expuestas representan un conjunto de enfermedades en las que el médico pediatra juega un rol primordial en el reconocimiento precoz y en la derivación oportuna de los pacientes afectados, brindandoles la posibilidad de un tratamiento adecuado, que reduce significativamente la morbilidad y la mortalidad por infecciones graves.

LECTURAS RECOMENDADAS:

• Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA, editors. Immunologic disorders in infants and children. 5th edition Philadelphia: Elsevier Saunders; 2004. pp. 289-355.
• Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F, Al Herz W, et al. A phenotypic approach for IUIS PID classification and diagnosis: guidelines for clinicians at the bedside. J Clin Immunol. 2013;33(6):1078-87.A.
• Martín-Naldaa, P. Soler-Palacína, T. Espanol Borénb, I. Caragol Urgellesb, et al.  Espectro de las inmunodeficiencias primarias en un hospital de tercer nivel en un periodo de 10 años. An Pediatr (Barc). 2011; 74(2): 74-83.