SALBUTAMOL EN PEDIATRÍA

Durante un episodio de obstrucción bronquial, las vías respiratorias se estrechan dificultando la respiración. La respuesta inicial a este evento es tratar con un fármaco que puede “abrir” las vías aéreas y facilitar la respiración. Estos medicamentos se llaman broncodilatadores, o beta-agonistas (por ejemplo salbutamol).  

A principios del siglo XX, la epinefrina se introdujo en la práctica clínica y se administró por vía subcutánea para el tratamiento del asma agudo. Sin embargo, la historia de los β2-agonistas realmente comenzó con el descubrimiento del albuterol o salbutamol,  por Sir David Jack y colegas en 1968. 

• Jack D. et al. Salbutamol: a new selective beta-adrenoceptive receptor stimulant. Br J Pharmacol. 1969; 35:141–51.

Los primeros agonistas β2, salbutamol, fenoterol y terbutalina, tienen una duración de acción corta, por lo general de 4 a 6 horas, y se denominan agonistas  β2 de acción corta. Más adelante aparecieron los  agonistas β2 de acción prolongada (salmeterol y formoterol). 
Recientemente se han descubierto, varios nuevos agonistas β2 con vidas medias y farmacodinamias más prolongadas, y han sido llamados longer-acting b2-agonistas (acción ultra prolongada), de los cuales el indacaterol, es el prototipo y se comercializa como un tratamiento de una vez al día.

Los agonistas β2 son broncodilatadores eficaces, debido principalmente a su capacidad de relajar el músculo liso bronquial. Ellos ejercen sus efectos a través de su unión al sitio activo, β2- adrenoreceptor, que están en gran cantidad situados en el musculo liso bronquial.
Algunas falacias  importantes aún persisten, sobre todo en lo referido a una presunta falta de músculo liso bronquial durante la infancia. 
El desarrollo pulmonar en el feto humano se divide en cuatro etapas superpuestas; la fase embrionaria inicial (0-7 semanas), la fase pseudo-glandular (semanas 7-17), el estadio canalicular (16-26 semanas), el estadio sacular (24-36 semana) y la etapa alveolar (+36 semanas). 
El músculo liso bronquial está claramente presente desde las 8 semanas de gestación cuando la desmina se expresa (La desmina es una de las proteínas de los filamentos del citoesqueleto intracelular, en particular de células musculares, tanto estriadas como lisas). Por la semana 16, la maduración de la inervación avanza con dos grandes troncos nerviosos que recorren, toda la longitud del árbol bronquial. Los receptores β1 y β2, se sabe que están presentes a lo largo de la vía aérea fetal, incluyendo la pequeña vía aérea. 

• Jeffery PK. The development of large and small airways. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157:174–80.

Cuando los agonistas β2 son administrados por inhalación, una ruta que permite la entrega de dosis bajas de un medicamento en forma de aerosol a su sitio de acción, para un efecto localizado y, en consecuencia, una rápida respuesta clínica, con menos efectos secundarios sistémicos, los efectos terapéuticos dependen de las concentraciones locales en los tejidos, que pueden no estar directamente relacionado con las concentraciones plasmáticas del fármaco. 
De hecho, la concentración pico del agonista β2 en plasma es capaz de justificar sólo una  pequeña fracción de la disminución de la resistencia de las vías respiratorias, y a pesar de que, muy poca dosis inhalada de un agonista β2 llega a las vías respiratorias, esta pequeña cantidad produce una broncodilatación eficaz. 

• Cazzola M.  β2-Agonist Therapy in Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187, 7:690–696.

Estos medicamentos se pueden administrar directamente de un inhalador, pero durante una emergencia, son más fáciles de administrar,  usando un espaciador o un nebulizador. 
Un espaciador es una cámara hueca, a la cual se suma una nube de medicamento de un inhalador y luego la persona inhala y exhala normalmente (como la respiración corriente), a partir de una boquilla/mascara en la cámara. 
Un nebulizador es una máquina que vaporiza un farmaco a través de la via respiratoria, mediante una máscara que cubre la boca y la nariz de la persona, y a través del cual una corriente constante de droga y aire (u oxígeno) se inhala y se exhala normalmente.
El salbutamol se usa ampliamente como un broncodilatador, y como disminuye el potasio en suero también se utiliza en el tratamiento de urgencia de la hiperpotasemia. Es uno de los medicamentos más comúnmente usados en la práctica pediátrica, y una comprensión de su farmacología en la práctica clínica es considerablemente útil.

• Paul Andrzejowski. Salbutamol in paediatrics: pharmacology, prescribing and controversies. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2016; 101:194–197.

Absorción 

La absorción de salbutamol depende altamente tanto de formulación y del modo de administración. El salbutamol se administra generalmente a través de inhalador presurizado de dosis medida (IDM) con un espaciador de gran volumen. Este es un sistema de administración muy eficiente, y asegura una buena llegada en particular a la vía aérea de tamaño moderado y de tamaño pequeño. 

Sin embargo, también puede ser inhalado a través de un inhalador de polvo seco, nebulizador o administrarse por vía oral o intravenosa.

• Skoner DP. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and the delivery of pediatric bronchodilator therapy.J Allergy Clin Immunol. 2000; 106 (3 Suppl):S158–164.

Aunque las formulaciones orales están disponibles, éstos no son útiles en la práctica clínica para niños con obstrucción bronquial debido a un grado inaceptable de efectos secundarios sistémicos.
Tras la inhalación, las partículas del fármaco se depositan a lo largo de la cavidad oral, las vías respiratorias superiores e inferiores. El sitio de deposición depende principalmente del tamaño de las partículas, las partículas de 2-4 μm, tienden a depositarse en las vías respiratorias de tamaño medio, con partículas más grandes que impactan en la boca o las vías respiratorias superiores, y partículas muy pequeñas que impactan a través de las vías respiratorias. El tamaño de las partículas en todas las formas de salbutamol inhalados son bastante heterogéneos. 
Cuando el salbutamol es nebulizado, se produce una gran variedad de partículas de diversos tamaños. Las partículas mas grandes nebulizadas son filtradas por la nariz y probablemente se absorben y “recirculan” vía sanguínea hacia los pulmones. 
Mientras la aerosolización tiende a producir menos partículas grandes, estas tienen un volumen significativamente mayor que las más pequeñas y en general contribuyen de manera significativa a la cantidad total de fármaco administrado.
Los diferentes efectos observados con los nebulizadores y los inhaladores están relacionados tanto con la dosis total administrada (mayor con medicamentos nebulizados) y la distribución de de partículas de distintos tamaños.

La mayoría del salbutamol inhalado desde cualquier dispositivo se deposita en la boca, se absorbe a través de la mucosa bucal donde se somete a un primer paso metabólico en el hígado. 
Después de una sola dosis inhalada, la concentración plasmática máxima se produce a los 10 minutos y el máximo efecto broncodilatador se produce entre 12-15 minutos en la práctica clínica. 

• Carroll W, Lenney W. Drug therapy in the management of acute asthma. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2007; 92:ep82–6.  

En los niños, el uso de un dispositivo espaciador es especialmente importante, ya que minimiza el riesgo de una mala técnica que afecta significativamente la administración del fármaco. Los espaciadores son cámaras de diferentes tamaños, que mantienen en suspensión las microgotas, lo que frena la entrega y así mejoran la técnica de inhalación mediante la simplificación del proceso, permitiendo una distribución más uniforme de las partículas de aerosol. En general, esto reduce la deposición dentro de la mucosa bucal y mejora la administración de fármacos por alrededor de 20-30%. Inhalar aceleradamente (llanto) hace que las particulas se impacten en la mucosa y no lleguen en cantidad adecuada a la via aerea.

• Skoner DP. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and the delivery of pediatric bronchodilator therapy. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106 (3 Suppl):S158–164.

La edad del paciente ha demostrado ser un determinante importante en la absorción y la concentración plasmática obtenida posteriormente de la inhalación, y la absorción por la mucosa.
Los niños menores de 5 años, con pulmones más pequeños, se absorben una proporción menor de drogas, y se requieren dosis relativamente más altas para lograr efectos clínicos similares. 
En un estudio danés, se demuestra que la prescripción de salbutamol desde un inhalador presurizado de dosis medida  con espaciador, como una dosis fija por kg causa exposición reducida en los niños pequeños, con el riesgo de una dosis subóptima. 

• Bønnelykke K. Age dependent systemic exposure to inhaled salbutamol. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:241–4. 

EFECTOS ADVERSOS: Para los agonista β2 adrenérgico, el riesgo de efectos secundarios está más estrechamente relacionada con las concentraciones sericas pico de la droga. Los efectos secundarios de los β2 agonistas inhalados, están mediados por β2-Adrenoreceptores extrapulmonares.  
Ellos incluyen temblor de dedos, hipopotasemia, secuelas electrocardiográficas y crontropicas, respuestas inotrópicos que se producen de una manera lineal, dosis dependiente.    
La estimulación de receptores beta 2 miocárdicos aumentan el consumo de oxígeno regional, con efectos deletereos sobre la función miocárdica, especialmente acentuados en pacientes hipoxicos. 
El salbutamol tiene conocidos efectos vasodilatadores, lo que puede empeorar el desequilibrio entre ventilación y perfusión, aumentado de preponderancia de  zonas bien ventiladas y mal perfundidas, efecto tipo espacio muerto. 

• Cruces P. The B side of using beta agonists in children with acute respiratory failure. Rev Chil Pediatr. 2015;86 (2):71-72

Una consideración importante en la práctica clínica es el efecto de la fisiología anormal, durante la administración de fármacos. En niños y adultos con obstrucción bronquial, la velocidad de absorción de salbutamol inhalado se reduce y las concentraciones séricas máximas se alcanzan más lentamente. 
Es probable que parte de este efecto sea debido a la ventilación regional heterogénea, vista durante un ataque agudo de obstrucción bronquial. El aumento de las secreciones bronquiales y dará lugar a zonas reducidas de ventilación. A su vez, esto conduce a un desajuste en ventilación/perfusión, con hipoxia. 
En estas circunstancias, el salbutamol inhalado será entregado al máximo a las áreas del pulmón ventilado, y el salbutamol por vía intravenosa se pueden requerir hasta “abrir” las regiones perfundidas, pero sin ventilación. 

Cuando el salbutamol es nebulizado, se produce una gran variedad de partículas de tamaños diferentes. Las partículas más grandes creadas por la nebulización serán filtradas por la nariz y es probable que el salbutamol, sea absorbido y “recirculado” a través de la sangre a los pulmones. 
Por lo tanto, la nebulización puede dar lugar a efectos ligeramente diferentes a los observados con el salbutamol inhalado, y todavía se recomiendan para los ataques de asma severos donde se requiere de oxígeno, es decir, los que tienen hipoxia es probable que tengan el mayor desajuste ventilación/perfusión y, por lo tanto, podrían beneficiarse más del aumento de los niveles de salbutamol en sangre. 
El salbutamol inhalado, aumentaría transitoriamente el desequilibrio ventilación/perfusión, y por lo tanto daría lugar a un empeoramiento de la hipoxia. Los nebulizadores caseros que son accionadas por aire no se recomiendan en casos severos, por esta razón.  

MECANISMO DE ACCIÓN

A pesar de que su acción principal es por broncodilatación directa, el salbutamol también inhibe la liberación de mediadores de los mastocitos y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) liberado de los monocitos. También aumenta la secreción de moco y el aclaramiento mucociliar. 
Como simpaticomimético, tiene efectos generalizados a través de varios órganos y su administración conduce a taquicardia, hiperglucemia, hipopotasemia y temblor, dependiente de la dosis.
La farmacogenómica: es el término que se utiliza para describir la contribución de las diferencias en los genes de un individuo, a la variación en las respuestas a los medicamentos entre la población.
Se han identificado más de 55 polimorfismos de en el gen β2-AR. Estos se cree que representan el 60-80% de la variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento 
Los efectos metabólicos sistémicos - la inducción de la glucogenólisis y la liberación de insulina concomitante se combinan con la estimulación de la bomba de Na-K ATPasa para inducir hiperglucemia e hipopotasemia, esto último se produce como resultado de la excreción de sodio celular y afluencia de potasio. Tal hipopotasemia puede precipitar arritmias; por lo tanto, el uso de b 2 agonistas está vinculado a una mayor incidencia de taquiarritmias
La taquifilaxia (disminución gradual del efecto de un fármaco al ser administrado en forma continua) en los ß2 agonistas está presente ya 1 semana después de comenzar el tratamiento regular y es más pronunciado con la monoterapia β-agonistas. 

• Lipworth BJ. Tachyphylaxis to systemic but not to airway responses during prolonged therapy with high dose inhaled salbutamol in asthmatics. Am Rev Respir Dis. 1989; 140:586–92. 

Sólo por esta razón, el uso excesivo, o sobre-dependencia de los broncodilatadores de acción corta para controlar los síntomas debe ser desalentado. En otras palabras, en un niño que está usando salbutamol regularmente, el fármaco puede ser significativamente menos eficaz durante una exacerbación y esto aumenta el riesgo de mortalidad.
Las guías actuales sugieren que el control del asma se considera subóptima si los broncodilatadores de acción corta se requieren más de dos veces por semana.

• BTS, SIGN. SIGN 141— British guideline on the management of asthma. In: Douglas G, White J, eds. Scottish International Guidelines Network. Edinburgh, UK: British Thoracic Society, London, UK: SIGN; 2014. 

En un estudio realizado en varios centros médicos del Reino Unido, se llegó a la conclusión de que menos del 10% (9/92) de los participantes fueron capaces de aconsejar sobre todos los pasos esenciales, para el uso de inhaladores de dosis medida con un espaciador, sin lograr la enfermera o el médico explicitar todos los pasos. A pesar de que los problemas respiratorios representan una gran proporción de consultas pediátricas, el personal sanitario está fallando para suministrar a los pacientes y/o sus cuidadores, el conocimiento y las habilidades para utilizar, incluso los dispositivos inhaladores más comunes.

• Abstracts from the Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (NPPG), 21st Annual Conference, 6–8 November 2015, UK. Richard Goodwin. INHALER COUNSELLING, THE REAL DEAL OR JUST FRESH AIR?  Arch Dis Child. 2016;101 (9):A1–A37.

Algunos estudios muestran que, en la mayoría de los niños que experimentaron una exacerbación severa de asma y requirieron salbutamol intravenoso, la troponina cardíaca se elevó y no se asoció con signos o síntomas de disfunción cardíaca. Estos resultados ponen de relieve la necesidad de una cuidadosa monitorización cardíaca de los niños con asma aguda grave con terapia intravenosa de salbutamol.

El asma aguda grave y su tratamiento extraordinariamente resultan en complicaciones cardiacas, tales como arritmias e isquemia coronaria aguda.  

• Kulkarni H. Cardiac Troponin I Levels in Children with Acute Severe Asthma Treated with IV Salbutamol. Lung Dis Treat. 2015, 1:1 doi:10.4172/ldt.1000102.