Dr. Juan Carlos Iannicelli
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289 visitas Publicada: 04/18/16

PARACETAMOL.

QUE DEBE SABER EL PEDIATRA.

El paracetamol o acetaminofeno, es una de las drogas más populares y ampliamente utilizadas para el tratamiento del dolor y la fiebre en niños. Representa el fármaco de elección para el tratamiento del dolor leve a moderado, de acuerdo con las directrices del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), así como para el manejo de los niños con fiebre, que deben ser tratados.

Esta droga tiene varios mecanismos de acción, pero su farmacodinamia todavía no es bien conocida. El sistema nervioso central es el principal sitio de acción, y expresa el compartimento donde actúa, del paracetamol.
Las dosis y vías de administración recomendadas deben ser diferentes si el paracetamol se utiliza para el tratamiento del dolor, o la fiebre. Por ejemplo, la ruta rectal, que es eficaz para el tratamiento de la fiebre, pero debe evitarse en el manejo del dolor.

Los mecanismos por los que el paracetamol alcanza sus efectos sobre el dolor todavía se discuten. El paracetamol se considera generalmente seguro y eficaz en las dosis recomendadas, aun cuando han presentado preocupaciones en la última década respecto al paracetamol, reconocido cada vez más como una de las principales causas de insuficiencia hepática aguda en adultos en los Estados Unidos.

Farmacocinética: ¿cómo se absorbe y metaboliza el paracetamol?

ABSORCIÓN: El paracetamol tiene un disociación molecular en medio acido muy baja, y en el medio alcalino del duodeno, es en gran medida no ionizado y, por consiguiente absorbida principalmente por difusión   pasiva. La absorción en el estómago es mínima, y la etapa limitante para la absorción es el vaciamiento gástrico en el duodeno.
La absorción puede ser alterada por la forma de presentación (suspensión, comprimidos, etc.). La biodisponibilidad por vía oral se estima en 63 a 89%. Los comprimidos y cápsulas deben desintegrarse y luego disueltas, existe un tiempo de retraso antes de la absorción duodenal. El paracetamol en tabletas efervescentes y el paracetamol líquido (elixir, gotas, jarabe) se absorben mucho más rápido. El tiempo hasta la concentración pico es aproximadamente de 45 a 60 min después de la administración de comprimidos orales, de liberación regular, y puede haber grandes variaciones individuales en las concentraciones plasmáticas del paracetamol medidos 60 minutos después de la administración oral. La formula líquida tiene un pico de aproximadamente 30 minutos.

La absorción por vía rectal está considerada muy errática e impredecible, con valores informados de biodisponibilidad con un rango de 24-98%.
La unión de paracetamol a las proteínas plasmáticas es baja (10-25%), mientras que se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución de 0,8-1l/kg. Debido a las diferencias en la composición corporal (por ejemplo, un mayor contenido de agua en el cuerpo) y por el hecho de que el paracetamol es un compuesto soluble en agua, el volumen de distribución es mayor en el recién nacido.
Paracetamol ha demostrado que es capaz de penetrar en el LCR. También es capaz de penetrar en la placenta y se excreta en la leche materna en niveles bajos. La dosis máxima estimada al recién nacido a través de la leche materna fue de ~2% de la dosis oral materna de paracetamol.

Factores que influyen en la absorción:

La absorción en el estómago es mínima, y el paso limitante para la absorción paracetamol es, el vaciamiento gástrico al duodeno. La absorción puede ser alterada por la fórmula del fármaco. Una formulación intravenosa tiene acceso directo al compartimento central. Los alimentos retrasan la absorción por el retardo del vaciamiento gástrico. La absorción rectal de supositorios es lenta, y el inicio del efecto máximo se retrasa cuando el paracetamol se da por esta vía. La edad también tiene un impacto. La absorción oral en niños menores de 3 meses se retrasó por un factor de 3,68.

El concepto de compartimento del efecto  

Es bien conocido que después de la administración de un fármaco, es necesario esperar un tiempo para poder apreciar su efecto: el plasma no es lugar de acción de los fármacos como el paracetamol. Actúan por su unión a los receptores que están definidos y localizados en el sistema nervioso central (hipotálamo). El lugar donde está el receptor se conoce con el nombre genérico de biofase o compartimento del efecto y por lo tanto es precisamente la concentración del receptor (en éste compartimiento) la que tiene interés en la clínica. La interpretación de las respuestas analgésicas y antipiréticas después de la administración de paracetamol, desconcierta, porque la respuesta no está directamente relacionada con la concentración en la sangre, sino más bien al compartimiento del efecto. El compartimiento no tiene concentraciones reales medibles, pero las concentraciones equivalen aproximadamente a los observados en el líquido cefalorraquídeo. Existe una espera de tiempo antes de que el fármaco alcance el compartimento de efecto, y el tiempo entre el efecto y el compartimento central es de, ~1h para paracetamol.

Las demoras de tiempo entre las concentraciones de paracetamol, y efecto analgésico se han reportado en voluntarios adultos y niños. Además, varios estudios han documentado un retardo de tiempo de 1-2 h entre la concentración plasmática máxima y la reducción de la temperatura máxima.
Es razonable que un retardo de tiempo debe producirse, dado que el punto de efecto de antipiresis es el hipotálamo, que debe dar lugar a cambios fisiológicos del cuerpo para causar la reducción de la temperatura.
Estos retrasos de tiempo significan que no hay una relación directa entre la concentración y el efecto. El paracetamol debe moverse a partir del plasma a un compartimiento donde ejerce su acción farmacológica, el compartimento LCR refleja el compartimento de efecto para el paracetamol. Existe una importante diferencia en las concentraciones del efecto compartimiento requerido para la analgesia y la reducción de la fiebre.
Se requiere una concentración compartimento mínima de 10 mg/l para el alivio del dolor en los niños, y recientemente se confirmó también en los recién nacidos. El mínimo de la concentración del efecto compartimiento para antipiresis es de 5 mg/l.
La concentración del compartimiento de efecto de 10 mg/l se puede obtener tanto con vía oral o endovenosa; con dosis estándar, la vía rectal puede proporcionar una concentración compartimento de efecto de 5 mg/l. Para obtener un efecto más alto, la concentración de compartimiento con la ruta rectal debe requerir dosis mucho más altas y no seguras.
La relevancia clínica de estos conceptos, es que el resultado necesario (analgésico o antipirético) debe definir la vía de administración (por ejemplo, la vía rectal no es apropiado para el manejo del dolor). La elección del intervalo de la administración del fármaco podría ser también inducido por la evidencia de la demora de tiempo entre la concentración plasmática máxima y el máximo efecto. Por lo tanto, si fuera necesario anticipar una dosis, un intervalo mínimo de administración de 4h. puede permitir una concentración eficaz  y constante en el compartimento del efecto.

METABOLIZACIÓN: En los niños, las vías del metabolismo del paracetamol son las mismas que en los adultos, se metaboliza principalmente en el hígado por glucuronidación (50-60%), sulfatación (25-30%), y  oxidación (<10%).
El hígado, y en menor medida el riñón y el intestino, son los órganos principales implicados en el metabolismo de acetaminofeno. Después de una dosis terapéutica, de paracetamol, se convierte mayormente en glucurónido farmacológicamente inactivo (52-57% de los metabolitos urinarios) y sulfatos (30 a 44%) conjugados, con una fracción menor, oxidado dando un metabolito reactivo de N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI - 5-10%). Bajo algunas condiciones en las que NAPQI no se elimina con eficacia (por lo general en caso de sobredosis de paracetamol), causa graves daños en el hígado. Esto se hace evidente 3-4 días después de la ingestión y puede resultar en la muerte por insuficiencia hepática fulminante varios días después de la sobredosis. 

Incluso si la tasa de excreción de varios metabolitos de paracetamol cambia con la edad, la vida media plasmática de paracetamol es similar en los diferentes grupos de edad. El citocromo P450 2E1 (CYP2E1) necesario para el metabolismo normal, muestra niveles  bajos en los recién nacidos, y aumentan gradualmente durante el primer año para alcanzar el valor de adultos en niños de 1-10 años.

EFECTOS ANALGESICOS

El dolor es común en los niños que acuden a los servicios de urgencias con enfermedades episódicas, lesiones agudas, y la exacerbación de trastornos crónicos.
El paracetamol es extremadamente seguro en dosis terapéuticas y fácilmente se puede utilizar para el dolor leve solo o con otros agentes para el dolor moderado a severo. Sobre la base de la farmacocinética, una dosis de carga inicial más alta puede ser considerada, siempre y cuando el tratamiento continuado no exceda las dosis máximas diarias recomendadas. En algunos países, una forma intravenosa de paracetamol está disponible y es especialmente valiosa cuando un niño está vomitando. Alternativas al paracetamol para el dolor leve son los AINE como el ibuprofeno y el naproxeno. Los AINE pueden causar efectos adversos gastrointestinales y efectos renales; Sin embargo, no son comunes en los niños. La coadministración de paracetamol e ibuprofeno puede ser superior a cualquiera de los agentes solos.

Algunos padres y médicos administran paracetamol e ibuprofeno de forma simultáneamente en dosis alterna; esta práctica parece segura, pero podría no proporcionar alivio del dolor superior a cualquiera de los agentes solos.

La administración rectal se debe evitar en el tratamiento del dolor debido a la concentración del compartimiento de efecto de paracetamol, requerida para el efecto analgésico es 10 mg/l. Este valor se puede obtener con la administración oral en las dosis recomendadas de 15-20 mg/kg, pero para obtener estos niveles con vía rectal, se ha demostrado que la dosis de paracetamol rectal debe ser mayor que 40 mg/kg. Esto expone a un mayor riesgo de toxicidad.

Paracetamol post-vacuna

¿En los lactantes que recibieron sus vacunas de rutina, el paracetamol profiláctico dado alrededor del momento de la vacunación, en comparación con no dar paracetamol profiláctico reduce el riesgo de fiebre/malestar después de la vacunación?

El uso de acetaminofeno y el ibuprofeno profiláctico puede reducir la incidencia de reacciones adversas en los lactantes que recibieron la vacuna DTP; sin embargo, la DTP ha sido reemplazada con la vacuna triple acelular (DTaP), y ningún beneficio ha sido demostrado  sobre esta vacuna cuando se evaluó en niños de 4-6 años, o con cualquier otra vacuna actualmente en uso. Por lo tanto, ningún fármaco puede ser recomendado de forma profiláctica para prevenir reacciones adversas asociadas con la vacuna. Las personas con alto riesgo de convulsiones pueden, sin embargo, merecer una consideración especial.

Estudios recientes (2015) muestran que el paracetamol profiláctico promovía tasas significativamente menores de fiebre (≥38° C), y de fiebre alta (≥39° C), todos los grados de dolor, inflamación local /induración, llanto persistente, irritabilidad / nerviosismo, somnolencia, anorexia / pérdida de apetito y cualquier reacción severa después de la inmunización infantil, pero no se observaron diferencias para el enrojecimiento local, vómitos y diarrea.

Sobre este tema, Prymula-2009, muestra que el paracetamol profiláctico redujo significativamente el dolor, y la reacciones febriles e inflamatorias y locales, pero no tuvo ningún efecto sobre la aparición de fiebre >39.5°C, o visitas médicas de atención por fiebre, las que eran infrecuentes. Por el contrario, el paracetamol profiláctico reduce significativamente varias respuestas de anticuerpos de la vacuna, independientemente de su efecto sobre la fiebre. Concluye en que, la administración profiláctica de fármacos antipiréticos en el momento de la vacunación, no debe recomendarse de rutina, sin sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos previstos.

El mismo investigador, en un estudio con una población de 220 lactantes inmunizados con vacuna 10-valente de proteína neumocócica (Synflorix), conjugada con  proteína D del Hi no tipificable (HiNT); demostró que independientemente de si la vacunación previa con (PHiD-CV) fue dada con o sin paracetamol profiláctico, que el impacto de la misma, en relación a la inducción de memoria inmunológica y la persistencia del transporte nasofaríngeo de neumococo,  fue visto hasta por lo menos 28 meses después de la vacunación-refuerzo. Por lo tanto, los resultados del estudio sugieren que las respuestas inmunes más baja después de la vacunación primaria y de refuerzo, cuando se usa con el paracetamol, son de naturaleza transitoria.

En una revisión sistemática reciente (Das-2104), se encontró que aunque la administración de un antipirético profiláctico conduce al alivio de los síntomas locales y sistémicos después de la vacunación primaria, y hay una reducción en las respuestas de anticuerpos frente a algunos antígenos de la vacuna, sin ningún efecto sobre las tasas de portadores nasofaríngeos de serotipos de S. pneumoniae, de H. influenzae. Los futuros programas de vigilancia y deberían apuntar a evaluar la eficacia de los programas donde se da la administración profiláctica de paracetamol. La administración de antipiréticos debe ser discutida con los padres después de explicar los beneficios y riesgos.

EFECTOS ANTITERMICOS

La fiebre es uno de los síntomas clínicos más comunes tratados por pediatras y otros profesionales de la salud y, según algunas estimaciones, un tercio de todas las condiciones que presentan en los niños. La fiebre no es una enfermedad, sino un mecanismo homeostático fisiológico que tiene efectos beneficiosos en la lucha contra las infecciones. Fiebre retarda el crecimiento y la reproducción de bacterias y virus, mejora la producción de neutrófilos y la proliferación de linfocitos T, y ayuda en la reacción de fase aguda del cuerpo. El grado de fiebre no suele guardar relación con la gravedad de la enfermedad. Por otra parte, la mayoría de la evidencia indica que los médicos no pueden confiar en respuesta a antipiréticos para predecir enfermedades graves en niños febriles.  En vista de esto, se recomienda tratar sólo a los niños con fiebre que se ven muy molestos con esta situación. Las dosis de paracetamol de 5-15 mg/kg por dosis administrada cada 4-6 h por vía oral, o de 15 a 20 mg/kg por vía rectal son generalmente considerados como seguros y eficaces (dosis máxima de 75 mg/kg/día). Una dosis de 90 mg/kg/día es considerado por muchas autoridades como la definición de 'dosis supra-terapéutica'

Algunos estudios proporcionan evidencia de que la terapia de combinación (ibuprofeno /paracetamol) puede ser más eficaz en la reducción de la temperatura, sigue habiendo dudas sobre la seguridad de esta práctica, así como la eficacia en la mejora de las molestias.

No hay estudios previos de la eficacia del paracetamol en la infección por influenza comprobada en niños o adultos. En un reciente estudio (2016)  se encontró que la administración regular de paracetamol no tuvo efecto sobre la eliminación del virus, la temperatura, síntomas o duración de la enfermedad en pacientes con infección por gripe confirmada por PCR o una enfermedad similar a la gripe, que también fueron tratados con oseltamivir. Es una prioridad para llevar a cabo más estudios para determinar el perfil de riesgo-beneficio, del uso rutinario de paracetamol solo en el tratamiento de la infección por influenza presunta o confirmada por PCR en adultos sanos en la comunidad.

Los objetivos del tratamiento

Una discusión sobre el uso de antipiréticos en niños febriles debe comenzar con la consideración de las metas terapéuticas. Al asesorar a las familias, los médicos deben hacer hincapié en la comodidad y signos de enfermedad grave del niño, en vez de enfatizar sobre lograr una temperatura normal. Debe hacerse hincapié en que la fiebre no es una enfermedad, pero es, de hecho, un mecanismo fisiológico que tiene efectos beneficiosos en la lucha contra la infección. La fiebre retarda el crecimiento y la reproducción de bacterias y virus, mejora la producción de neutrófilos y proliferación de linfocitos T, y ayuda a en las reacciones de fase aguda. El objetivo primordial del tratamiento del niño febril es únicamente, mejorar el confort general del niño.

Paracetamol vs. Ibuporfeno

Un metanálisis demostró que, una única dosis de ibuprofeno (4-10 mg/kg) y paracetamol (7-15 mg/k) tienen un efecto similar para aliviar el dolor moderado a severo, y  son similares en seguridad en cuanto a analgesia y antipiresis. El ibuprofeno (5-10mg/k) fue más efectivo como antipirético que el paracetamol (10-15 mg/kg) a las 2,4 y 6 horas post-tratamiento.

Aunque refutado, se ha sugerido que una dosis inicial de 30 mg/kg de acetaminofeno de carga parece ser más eficaz en la reducción de la fiebre que una dosis de mantenimiento de 15 mg/kg. No se observó ninguna diferencia en cuanto a la tolerancia clínica. Algunos estudios sugieren que el tratamiento de la fiebre con acetaminofeno puede ser más eficaz en una dosis de carga inicial. Existe evidencia al respecto pero pareciera ser insuficiente.

TOXICIDAD

Debido a que los síntomas de la intoxicación por paracetamol no son específicos, el diagnóstico y el tratamiento de la intoxicación por acetaminofeno, es más probable que se retrase en los casos no intencionales de toxicidad.
La intoxicación por acetaminofeno típicamente incluye 4 fases.
La primera consiste en anorexia, náuseas, vómitos, malestar y diaforesis, lo que puede provocar
la administración de dosis adicionales de acetaminofeno.
En la segunda fase, los signos de la primera fase se resuelven y se sustituyen por un dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, agrandamiento del hígado, y oliguria en algunos pacientes. Los niveles de bilirrubina y enzimas hepáticas se elevan, y el tiempo de protrombina se prolonga.  
En la tercera fase, generalmente de 3 a 5 días del curso, anorexia, náuseas, vómitos, malestar general y vuelven a aparecer, junto con signos de insuficiencia hepática, incluyendo ictericia, hipoglucemia, coagulopatía y encefalopatía. Se pueden desarrollar insuficiencia renal y la miocardiopatía.
La cuarta fase se asocia con la recuperación, o la progresión a la muerte por insuficiencia hepática. El envenenamiento por acetaminofeno también puede presentarse como depresión del sistema nervioso central, shock, hipotermia y acidosis metabólica.

La dosis tóxica mínima es de 150 mg/kg para niños y 10g para adultos, sin embargo esta dosis puede variar dependiendo de los niveles basales de glutatión entre otros factores.

Un informe  mostró que un número significativo de adultos desarrollan elevaciones en los niveles de transaminasas hepáticas, mientras reciben las dosis recomendadas de paracetamol en un contexto de investigación controlada.

Mientras que el paracetamol es una causa importante de fallo hepático en adultos, en los niños juega un papel relativamente pequeño en la etiología de la insuficiencia hepática aguda, desde un punto de vista global. Incluso cuando se consumen grandes cantidades de acetaminofeno en caso de sobredosis pediátrica, se ven notablemente pocos efectos tóxicos, especialmente en los niños pequeños. Los pacientes pediátricos no parecen experimentar el mismo patrón de lesión observada en adultos con el acetaminofeno.
No obstante, el potencial uso nocivo del paracetamol, se debe incluirse como una sospecha, en particular en el niño mayor  donde el riesgo de automedicarse sin supervisión de un adulto, es factible. 

El paracetamol se metaboliza en el hígado a través de 3 vías principales: la sulfatación, glucuronidación y oxidación. Los primeros 2 vías son cuantitativamente más importante, pero la vía oxidativa está implicada en la toxicidad. La vía de sulfato se puede saturar con dosis bajas de acetaminofeno, y el sustrato sulfato es posible que se agote durante varias administraciones de dosis terapéuticas de paracetamol, lo que resulta en la hepatotoxicidad.

La toxicidad del paracetamol está estrechamente ligada a su metabolismo. Con la administración terapéutica, el paracetamol se metaboliza a compuestos inactivos predominantemente por glucuronidación y sulfatación. Aproximadamente el 5% a 10% del fármaco se inactiva por las vías de citocromo P450 (CYP450),  este oxida al paracetamol para producir un intermedio muy reactivo, la NAPQI. En condiciones normales, la NAPQI se desintoxica por el glutatión (principal antioxidante  celular) y se elimina por la orina o la bilis. En episodios de toxicidad por paracetamol, las vías metabólicas del sulfato y la glucuronidasa se saturan y mayor cantidad paracetamol se desvía al sistema del citocromo P-450 donde se produce NAPQI. Consecuentemente, las provisiones hepatocelulares de glutatión se agotan y el NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares, causando amplios daños y muerte de numerosos hepatocitos, dando como resultado necrosis hepática aguda. En estudios en animales, debe consumirse el 70% del glutatión hepático antes de que se origine hepatotoxicidad.

Probablemente el NAPQI causa daño a través de las proteínas mitocondriales de unión. Esto conduce a la disminución de la respiración mitocondrial, el aumento de estrés oxidativo, y a continuación, a la necrosis celular hepática. Los informes de toxicidad en el hígado en pacientes pediátricos han sugerido que una dosis de paracetamol única de 120 a 150 mg / kg (la dosis normal es de 20 mg / kg) de peso corporal puede estar asociada con la hepatotoxicidad.

Las sobredosis de acetaminofeno intencionales y no intencionales se producen con frecuencia similares. El error terapéutico fue relativamente poco común, al igual que la lesión hepatocelular. Los profesionales deben tener una mayor sospecha de lesión hepatocelular asociada al acetaminofeno.

El análisis de una gran base de datos de Estado Unidos (2008-2013), sobre causas de fallo hepático agudo en niños; expuso que, en el 52.5% de 583 pacientes, quienes reunieron los criterios de fallo hepático agudo, no se pudo identificar la etiología; mientras que la toxicidad por paracetamol (18.7%) fue la etiología mas frecuentemente reconocible.

Los niños con insuficiencia hepática aguda, debido a una exposición acetaminofeno de dosis única, tienen un perfil bioquímico hepático característico de, baja bilirrubina conjugada y alta alanina aminotransferasa.Los niños con insuficiencia hepática aguda asociados con la exposición crónica al paracetamol también tienen un perfil bioquímico similar, pero por razones desconocidas, tienen peor evolución clínica que los pacientes con exposición al paracetamol en dosis única.

Los padres deben ser informados acerca de la hepatotoxicidad potencial del paracetamol cuando se administra a los niños enfermos, en dosis superiores a las recomendaciones basadas en el peso. (J Pediatr 1998; 132: 22-7).