INFECCION URINARIA: RECURRENCIAS Y DAÑO RENAL.

Antecedentes.

El reflujo vesicoureteral (RVU), es el flujo retrógrado de la orina de la vejiga hacia el uréter, es común en los niños pequeños con infecciones del tracto urinario y se asocia con daño renal.

El reflujo generalmente se descubre cuando se obtiene un cistouretrograma luego de una infección del tracto urinario y se clasifica como de grado I (flujo retrógrado de orina hacia el uréter solamente) agrado V (reflujo masivo en un uréter tortuoso y dilatado, afectando el sistema calicial).

Después de un estudio observacional realizado por Edwards et al. demostró que el reflujo vesicoureteral mejoró o resolvió a largo plazo, con el tratamiento con antibióticos en dosis bajas para prevenir la infección, el tratamiento se hizo popular.

• Edwards D, Normand ICS, Prescod N, Smellie JM.  Disappearance of vesicoureteric reflux during long-term prophylaxis of urinary tract infection in children. Br Med J. 1977; 2:285-8.

Varias décadas después, todavía estamos cuestionando si la profilaxis antibiótica tiene valor en la reducción de la lesión renal, y la alteración de la historia natural del reflujo vesicoureteral e infección del tracto urinario.
En los últimos años, concomitante con las preocupaciones sobre la resistencia a los antibióticos, muchos niños que han tenido una infección del tracto urinario y tienen reflujo,  son manejados con una espera vigilante y evaluados con urocultivos, si se sospecha de otra infección.
En una interesante revisión, Le Saux - 2000, realizó una búsqueda bibliográfica de 3 bases de datos electrónicas (Medline, Embase y Cochrane) para el período 1966-1999. Encontró que los estudios que recomendaban la profilaxis ATB, padecían de importantes errores metodológicos (muy pocos pacientes, sin ciego, y niños con vejiga neurogénica), ellos fueron el sostén de la profilaxis ATB, usada durante décadas.

El autor concluye diciendo:

“La evidencia disponible para el uso de la profilaxis antibiótica para prevenir la infección del tracto urinario en niños con vías urinarias normales o vejiga neurogénica es de baja calidad. Esto sugiere que la magnitud de cualquier beneficio debería ser cuestionada. La sorprendente falta de datos en niños con reflujo es motivo de preocupación. Se necesitan ensayos bien diseñados para optimizar el uso de antimicrobianos en los niños con infección urinaria recurrente”.

• Le Saux N. Evaluating the benefits of antimicrobial prophylaxis to prevent urinary tract infections in children: a systematic review. CMAJ. 2000; 163(5):523-9.

El reflujo vesicoureteral primario es la anomalía congénita urológica más frecuente en los niños, que se ha asociado con un mayor riesgo de infección del tracto urinario (ITU) y cicatrización renal, también llamada nefropatía por reflujo (NR). La nefropatía por reflujo es el daño renal que se diagnostica en pacientes con RVU, sobre todo en asociación con infección urinaria.

Sin embargo, el daño renal puede ocurrir, con ITU sin RVU, o en ausencia de ITU pero con RVU. Mientras que la aparición del primer grupo ha sido reportada en la literatura desde hace mucho tiempo, la evidencia del último es más reciente, y está constituido en su mayoría por niños con hidronefrosis diagnosticada prenatalmente, que en la evaluación postnatal se encontró que tenían RVU y cicatrices renales.

En los niños, la NR se diagnostica dentro de los exámenes que siguen a una UTI.
En este contexto, la etiología del daño renal es difícil de establecer si no existe una ecografía antenatal, que defina si la lesión es antenatal o adquirida luego de la ITU.
También se diagnostica en el seguimiento de la hidronefrosis diagnosticada prenatalmente sin infección urinaria previa (NR congénita).   
Actualmente, la NR se define como: 1- congénita (también llamada primaria), y es un resultado del desarrollo renal anormal que resulta en displasia renal focal, o 2-adquirida, que resulta de la lesión renal inducida por pielonefritis. Sin embargo, la diferenciación de NR congénita frente a adquirida sobre la base de una ITU previa, puede ser arbitraria debido a la posibilidad de una cicatriz renal preexistente antes de la infección del tracto urinario (antenatal), no siempre se puede descartar.

La NR adquirida, es más común en las niñas, mientras que la NR congénita es más común en varones.

Esta observación podría ayudar a explicar las diferencias en la presentación clínica de NR en los adultos, con los varones que se presentan en su mayoría con hipertensión, proteinuria e insuficiencia renal progresiva, en comparación con las mujeres que se presentan en su mayoría con ITU recurrente y que tienen un mejor pronóstico.

• Mattoo Tej K. Vesicoureteral Reflux and Reflux Nephropathy. Advances in Chronic Kidney Disease. 2011; 18, 5:348-354.

No está claro si el RVU y su gravedad tienen un papel causal en la formación de cicatrices renales o si es un marcador de mal desarrollo congénito, tales como hipoplasia/displasia.

Resultados de estudios dudosos y pruebas limitadas, ha oscilado el péndulo lejos de realizar la CUMS (CUGM) y la administración de profilaxis antibiótica en niños con infecciones del tracto urinario (ITU febriles).

Para responder a todos estos interrogantes, se llevo a cabo un estudio multicéntrico, involucrando a un gran número de pacientes de 2 meses a 6 años (media 12 meses), con su primera ITU (91%) o segunda ITU. El estudio RIVUR (Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux) es el mayor ensayo prospectivo hasta la fecha, aleatorizado para niños con RVU primario, comparando la profilaxis ATB vs. Placebo. 

RESULTADOS BUSCADOS:

1. RECURRENCIAS DE ITU.
2. ESCARA RENAL.
3. RESISTENCIA ANTIMICROBIANA.
   

Recientemente, los resultados han sido publicados. Investigadores de 19 centros de Estados Unidos asignaron al azar 607 niños (rango de edad, 2-71 meses, principalmente blancos, de sexo femenino) con una primera (91%) o segunda ITU febril (8.6%), o la ITU sintomática y reflujo vesicoureteral (grados I- IV) para recibir la profilaxis diaria con trimetoprima- sulfametoxazol o placebo.

• Hoberman A. et al. Antimicrobial Prophylaxis for Children with Vesicoureteral Reflux. The RIVUR Trial Investigators. NEJM. 2014;DOI: 10.1056/NEJMoa1401811. (On line).

RESULTADOS:

Recurrencias:

ITU se repitió en el 15% de los niños que recibieron la profilaxis frente al 27% de los que recibieron placebo. La profilaxis redujo el riesgo de infección urinaria recurrente en un 50 % en general, y aún más en los niños que tenían fiebre con su primera infección urinaria (59%) o en el grupo que tenia control esfinteriano y tenía disfunción vesical / intestinal (79 %).

Los niños con grado III o IV de reflujo al inicio del estudio eran más propensos a tener recurrencias  febriles o con síntomas que los niños con grado I o II de reflujo (22,9%, frente a 14,3% - p= 0,003).

Los niños con disfunción vesical e intestinal al inicio, y los niños cuya infección índice fue febril, tuvieron un beneficio particular de la profilaxis, con reducciones en las recurrencias de aproximadamente 80% y 60%, respectivamente.

Escara Renal:  Se realizó DMSA al inicio, y se encontró que la incidencia de daño renal durante el seguimiento (DMSA) fue similar en los grupos: con profilaxis y con placebo (12% y 10%). La profilaxis no impidió la producción de cicatrices renalesdurante  los 2añosde seguimiento.  El análisis de los resultados (en la visita de 2 años o de 3 a 4 meses después de que el niño habían cumplido los criterios de fracaso del tratamiento) no mostró diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de cicatrices renales (11,9% en el grupo de profilaxis y el 10,2% en el grupo placebo, P = 0,55), cicatrices severas renales (4,0% y 2,6%, respectivamente, p = 0,37), o nuevas cicatrices renales desde la línea de base (8,2% y 8,4%, respectivamente, p = 0,9.

Otros estudios en relación a la  cicatrización renal

Una revisión de estudios sobre cicatrización renal después de una infección urinaria enniños con y sin RVU,reveló que las tasas de incidencia de daño renal en estos niños con primera ITU han sido relativamente estables en un 15% desde 2002. Con las mejoras enla ecografía prenatal de rutina, los riñones displásicos se están identificando cada vez con mayor frecuencia en algunos niños (especialmente los varones), con RVU de alto grado. Si estas lesiones en ausencia de ecografía prenatal, no son diagnosticadas, podrían confundirse con un daño renal adquirido.

• Shaikh N. et al. Risk of renal scarring in children with a first urinary tract infection: a systematic review. Pediatrics. 2010; 126:1084-1091.

La nefropatía por reflujo congénita, ha sido reportada en30% a 60% de los niños, en su mayoría varones con RVU diagnosticados, como resultado dela hidronefrosis diagnosticada prenatalmente, también llamado RVU prenatal. 

• Ismaili K. et al. Primary vesicoureteral reflux detected in neonates with a history of fetal renal pelvis dilatation: a prospective clinical and imaging study. J Pediatr. 2006; 148:222-227.

Porque algunos niños no sufren de escara durante las ITU, y otros son muy susceptibles?

Ransley, propone la hipótesis que sugiere, en presencia deRVU, ciertas áreas delriñón(es decir lasdrenadaspor “papilas reflujo”) son vulnerables al reflujo intra-renal (RIR). La extensión de estas zonas varía en función de la proporción de las papilasd e reflujo (cóncavas) presente en cada  riñón; otros que poseen “papilas no reflujo” (convexas),  puede ser inmunes a la cicatrización. Ver figura.

Una infección urinaria en un sistema con RVU y  RIR, introduce organismos patógenos directamente en el parénquima renal, donde inician la inflamación y resulta en cicatrización segmentaria que afectará a todas las áreas  vulnerables (aquellos con RIR) al mismo tiempo, dejando indemne esas áreas drenadas por papilas noreflujo.

Es probable que, en torno a la edad de 2 años, cuando se está adquiriendo la continencia urinaria, la mayoría de los niños pasan por un período en el que tienen altas presiones de micción y contracciones inestables de la vejiga, debido a  la alta presión miccional puede acentuarse  el proceso de cicatrización, por lo que los niños con RVU e infección urinaria son particularmente vulnerables a esta edad.

• Ransley PG. Reflux nephropathy: Effects of antimicrobial therapy on the evolution of the early pyelonephritic scar. Kidney International; 1981. 20: 733-742.
  

Resistencia bacteriana:

Entre 87 niños con infecciones urinarias recurrentes debido a Escherichia coli, resistencia a trimetoprim-sulfametoxazol fue significativamente mayor en el grupo de profilaxis (63 % vs 19 %).
Entre niños con una primera recurrencia febril o sintomática con E. coli, la proporción de aislados resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol era 63% con la profilaxis y el 19%con el placebo (P <0,001).

Estado de reflujo a los 2 años

Cistouretrografía miccional se realizó a los 2 años en 428 niños. El RVU fue considerado   resuelto en 218 niños (50,9%),mejoraron en 100 (23,4%), sin cambios en 79 (18,5%),y se agravó en 31 (7,2%).

Conclusiones:

Con estos datos deberíamos considerar si, la prevención de las infecciones, que por otro lado no aumentaron el riesgo de daño renal en este estudio, tiene más valor que el riesgo de resistencia a los ATB y las posibles alteraciones de la flora normal, es una pregunta abierta a cada profesional.
Los datos nos proporcionan una fuerte evidencia sobre la cual basar las decisiones clínicas, considerando a cada paciente individualmente.
Hay muchos factores que pueden influir en esa decisión en cada niño, incluyendo la presencia o ausencia de antecedentes familiares de reflujo vesicoureteral, la edad y el sexo, que afectan a la probabilidad de que el RVU esté presente; la gravedad del curso clínico de la infección; respuesta al tratamiento de la itu, el estado de función vesical e intestinal; el costo de la cistouretrografía miccional  y las molestias asociadas; la  percepción de la capacidad de los padres para adherirse a un régimen de profilaxis; preocupación de los padres acerca de los posibles efectos a largo plazo de la profilaxis, tales como el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos, etc.