Dr. Juan Carlos Iannicelli
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828 visitas Publicada: 02/21/15

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGIL

CAUSA GENETICA FRECUENTE DE RETRASO MENTAL.

El síndrome X frágil, es una forma hereditaria de discapacidad de aprendizaje que se definió a finales de 1970, por la detección citogenética de un sitio frágil en el cromosoma X.  

INTRODUCCIÓN: El síndrome de X frágil (SXF) es el síndrome genético más frecuente causante de retraso mental hereditario y la causa genética más común conocida de trastorno del espectro autista. Afecta principalmente a varones que presentan un fenotipo característico y transmitido, fundamentalmente, por mujeres. Su nombre se debe a un estrechamiento del extremo distal del cromosoma X (Xq27.3) que aparecía en el cariotipo de los individuos afectados, y que se denominó “sitio frágil”.

Se ha informado de que, un espectro de problemas médicos son comúnmente experimentados por las personas con SXF, como otitis media recurrente, convulsiones y problemas gastrointestinales.
Prevalencia se estima que su frecuencia es de 1 individuo afectado por cada 4.000 nacimientos, una portadora por cada 800 y un portador por cada 5.000. 

En la mayoría de los casos se produce una expansión anómala, del trinucleótido compuesto por citosina-guanina-guanina (CGG) en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1). En los individuos normales el número de repeticiones de este triplete suele estar entre 6 y 55, en los individuos afectados la expansión es superior a 200 repeticiones. Este trastorno inactiva al gen que deja de producir una proteína FMRP, la ausencia de esta proteína es la causante del SXF.
Dado que los hombres tienen un solo cromosoma X, los que tienen un alelo desarrollan el síndrome del cromosoma X frágil debido a la ausencia de FMRP.
El síndrome X frágil se asocia con pocos problemas médicos, más las características físicas sutiles, hacen difícil el diagnóstico clínico.

El patrón inusual de la herencia, delineado en la década de 1980, se explicó una vez que el síndrome de genes del cromosoma X frágil (FMR1) fue identificado en 1991. Este gen contiene una repetición altamente variable del triplete de nucleótidos, citosina-guanina-guanina (CGG). El síndrome X frágil es causado por una gran expansión de esta repetición CGG (mutación completa) que conduce al silenciamiento del gen FMR1, así que no hay producto génico conformado (FMRP).

La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales, y mujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria para la amplificación), e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente varones) entre la descendencia de estas últimas.

Una variedad de trastornos están asociados con mutaciones en el retraso mental X frágil 1 (FMR1) de genes incluyendo:

Aunque estos 2 tipos de trastornos son distintos en sus fenotipos y patología molecular, estudios recientes han demostrado una significativa superposición que han sido áreas de investigación.
El término trastorno del espectro X frágil, ha sido propuesto para destacar la continuidad, de la particiáción clínica de la zona gris (45 a 54 repeticiones) hacia la premutación y en el rango de mutación completa.
Las mutaciones FMR1 son dinámicas y por lo general se expanden entre generaciones, particularmente cuando pasan de una mujer a sus hijos,  esto puede aumentar de una premutación a una mutación completa. (fig.)

Esta es la causa última de la discapacidad del aprendizaje que, es suficiente para excluir al paciente de una la vida independiente. Los estudios familiares muestran que todos los individuos con una mutación completa heredan de una mujer (por lo general no afectada) que lleva, ya sea una mutación completa o una premutación, que es una expansión de la repetición más pequeña (aproximadamente 55-200 repeticiones) que es inestable en la transmisión de la mujer. La posibilidad de que una premutación se expanda a mutación completa, se asocia directamente con el tamaño de la repetición (aproximadamente 95% en 90 repeticiones), pero sólo para las transmisiones de sexo femenino.
Cuando un hombre transmite una premutación, sigue siendo una premutación; sus hijos son por lo tanto, no afectados por dificultades de aprendizaje manifiestas.    

CLINICA: La característica clínica fundamental del SXF es el retraso mental, que en los varones afectados es de grado moderado mientras que en las mujeres es leve.   
Puntos débiles relativos se han observado en las áreas de la función ejecutiva, la memoria / la percepción visual, el razonamiento visual-espacial y la coordinación visual-motora, la memoria a corto plazo.
Estudios recientes han explorado el perfil cognitivo de varones y mujeres con SXF.
En general, las alteraciones se han identificado en la capacidad verbal, conocimientos adquiridos, memoria a largo plazo para la información verbal, y el procesamiento simultáneo.
Debilidades relativas en el procesamiento cognitivo han sido puestas de manifiesto en el procesamiento secuencial, la memoria auditiva perceptivo-visual a corto plazo, facilidad numérica, y tareas relacionadas con la función ejecutiva (por ejemplo, la atención, la configuración de cambio, la flexibilidad cognitiva, etc.). Mientras que los perfiles cognitivos están empezando a surgir, se necesitan más estudios para replicar los hallazgos preliminares y para explorar las relaciones entre el perfil neurocognitivo y el genotipo de SXF.

Otros rasgos que suelen estar presentes en la mayoría de los varones afectados son: cara alargada con frente amplia y mentón prominente, orejas grandes y despegadas, hiperlaxitud articular (con movilidad aumentada sobretodo en articulaciones pequeñas) y testículos grandes   tras la pubertad.
Otros hallazgos físicos frecuentes son: cabeza grande (macrocefalia), anomalías en la boca, con paladar elevado y dientes apiñados en los maxilares, pies planos, manos con dedos ensanchados en su extremo distal, soplo cardiaco, estrabismo (por hipotonía del músculo ocular), otitis recurrente, sobrepeso u obesidad, hipotonía generalizada y epilepsia.
En los individuos con SXF los hallazgos clínicos pueden variar con la edad, es el caso de la laxitud articular  disminuye con la edad, o el tamaño de los testículos que suele ser normal hasta la pubertad (aunque se han descrito casos de niños prepuberales con macroorquidismo). También se hacen más evidentes los problemas oftalmológicos, ortopédicos, cardiacos y cutáneos.

Síntomas (listado)

Los problemas de comportamiento asociados con el síndrome del cromosoma X frágil abarcan:

Los signos físicos pueden abarcar:

Algunos de estos problemas están presentes en el nacimiento, mientras que es posible que otros no se presenten hasta después de la pubertad.


Aproximadamente el 85% de los niños con SXF tienen ≥ 1 episodio de otitis media aguda (OMA), y el 23% de los niños tendrá  ≥ 1 episodio de sinusitis. En los niños con SXF, ~45%-63% tienen OM recurrente,  frente al 15% de sus hermanos no afectados y el 38% de los niños con retraso mental que no tienen SXF.

ALGUNOS PROBLEMAS ASOCIADOS.

El pediatra debe buscar y preguntar acerca de los síntomas que podrían estar relacionados con estos problemas en las visitas anuales rutinarias de estos niños, y deben referirse a los especialistas para la evaluación y tratamiento adicional si es necesario.
El tipo y el momento del seguimiento para estos problemas dependerán de la gravedad y si se implementa alguna intervención.      

DIAGNOSTICO:

El SXF es la causa más común de retraso mental hereditario después del Síndrome de Down, por lo tanto el diagnóstico de este síndrome debe considerarse en todo varón con retraso psicomotor/mental moderado de causa no aclarada, especialmente si presenta los rasgos físicos comunes del síndrome, aunque éstos no son específicos. Es conveniente descartarlo también en toda mujer con retraso mental leve.

El diagnóstico del síndrome del cromosoma X frágil se basa actualmente en el análisis de la repetición CGG en ADN genómico, y pruebas moleculares ADN se han utilizado en cribado neonatal piloto  para X frágil. 
El diagnóstico molecular se realiza mediante el estudio del gen FMR1, en concreto se basa en el estudio del número de repeticiones CGG.
Otros investigadores mostraron que se podría realizar un estudio con una gota de sangre seca, similar a otros estudios de cribado neonatal - El ensayo demostró que una gota de sangre seca en recién nacidos contienen altos niveles de FMRP que permiten la identificación de los varones y niñas, potencialmente afectadas por FXS. El ensayo es también una herramienta efectiva para ser almacenado durante un máximo de cuatro años.

Es importante tener en cuenta que las madres de un hijo/a con mutación completa, son portadoras obligadas de una premutación en el gen FMR1. Tanto ellas como sus familiares tienen un mayor riesgo de tener descendientes con SXF y deben ser informados al respecto.