Dr. Juan Carlos Iannicelli
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632 visitas Publicada: 11/21/15

CARACTERISTICAS SEROLOGICAS EN LA EFERMEDAD CELIACA EN NIÑOS –

UNA ENVOLTURA CAMBIANTE - SITUACIONES QUE PUEDEN ALTERAR LOS VALORES.

En el pasado la enfermedad celíaca (EC) se consideraba un trastorno poco frecuente y por lo general se caracteriza por aparecer durante los primeros años de vida.
En las últimas décadas, junto con el desarrollo de pruebas serológicas altamente sensibles y específicas, como los anticuerpos anti-endomisio y anti-transglutaminasa, por su prevalencia la EC se ha convertido en una enfermedad frecuente. La EC se estima que tiene una prevalencia de 1:133 de la población general.  

En un estudio realizado en Denver  se  observó que aparece con una frecuencia de 1:104 niños, esta cifra está basada en un  trabajo prospectivo, de niños con riesgo genético para EC, por portar HLA-DR3/DR2. La estimación del riesgo ajustado para EC a los 5 años para la población general de Denver fue de 0,9%

PRESENTACIÓN CLINICA CAMBIANTE

Aunque la prevalencia global de EC ha aumentado, muchos investigadores han informado de una disminución relativa de la prevalencia de la tríada celíaca clásica - retraso del crecimiento, diarrea y distensión abdominal - en niños con EC.
En contraste, la prevalencia de formas no clásicas (atípicos, silenciosos, potenciales y latentes) es cada vez mayor. De tal manera, muchos pacientes con EC no se diagnostican y  por lo tanto, el riesgo de complicaciones a largo plazo, incluyendo osteoporosis, cáncer, linfoma intestinal y enfermedad autoinmune, se incrementa.
Algunos investigadores, intentaron determinar si, el patrón clínico de la EC y la edad al momento del diagnóstico en niños han permanecido consistentes, o seguirá cambiando, así como poder determinar la prevalencia de algunas complicaciones importantes, como la enfermedad metabólica ósea, y nuevas características reportadas en los últimos años, incluyendo el sobrepeso o la obesidad, en la presentación.

Con el objetivo de analizar y comparar las características epidemiológicas, patrones clínicos, y las complicaciones con las que se presentaron, los niños con EC. Se estudiaron pacientes diagnosticados en 2 periodos distintos de tiempo; uno diagnosticado durante el 2005/2008 y otro grupo durante el periodo 2008/2012. La edad al momento del diagnostico fue significativamente mayor en segundo grupo.
La diarrea crónica, el dolor abdominal, la distensión abdominal, y la falta de crecimiento fueron las características más comunes en la presentación. Un total de 15 niños (8%) presentaron con talla baja aislada, pero fue más frecuente, en el grupo 2  (p = 0,003).
La anemia por deficiencia de hierro se observó en 117 pacientes (61.3%) y fue más común en el grupo 1 (2005-2008).


La conclusión del estudio de Gokc-2015, es que la presentación clínica de la EC en niños continúa cambiando; muchos niños con presentación atípica y aquellos de los grupos de alto riesgo, se están identificando cada vez más.
El aumento de la prevalencia de la baja estatura aislada como una presentación atípica de EC junto con diabetes tipo1 (DM1) como una enfermedad asociada, merece especial atención y resalta la importancia de la detección rutinaria de estos grupos para EC. La enfermedad ósea (osteoporosis) se observó a una tasa superior  que la informada anteriormente; como tal, se recomienda el cribado de enfermedad metabólica ósea, midiendo la densidad ósea, incluso en pacientes con EC que son clínicamente asintomático. Por último, un pequeño pero importante porcentaje de pacientes con EC tenían sobrepeso en la presentación. Por lo tanto, el exceso de peso no elimina la posibilidad de EC en niños con hallazgos clínicos relevantes. Se necesita investigación adicional para definir con mayor precisión la relación entre el EC y la obesidad.
La presentación clínica de la EC en niños continúa cambiando; muchos niños con presentación atípica y aquellos en los grupos de alto riesgo (parientes de 1° grado, HLA DQ8-2, enfermedades autoinmunes, síndromes genéticos) se están identificando cada vez más; a través de los estudios a grupos de riesgo, screening serológicos y a su detección en patologías asociadas.
Estudios de detección serológicos han demostrado que sólo una pequeña proporción de los casos de enfermedad celíaca son reconocidos clínicamente (21% en un estudio europeo reciente). De los serológicamente positivos solo 21% presentaban sospecha clínica. Se estima que por cada celiaco diagnosticado hay 7 no diagnosticados.

La prevalencia es de 1,5 a 2 veces más alta entre las mujeres que entre los hombres, y se incrementa entre las personas que tienen un familiar de primer grado afectado (10 a 15%), en las enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo1 (3 a 16%), tiroiditis de Hashimoto (5%) u otras enfermedades autoinmunes (incluyendo enfermedades autoinmunes del hígado, síndrome de Sjögren, y la nefropatía por IgA), el síndrome de Down (5%), el síndrome de Turner (3%), y la deficiencia de IgA (9%).

 Evaluación de la serología

La enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune, gluten dependiente, que ocurre en individuos portadores de las antígenos de histocompatibilidad (HLA) DQ2-DQ8, con una prevalencia de 1% en la población general.  

Los anticuerpos IgA séricos anti-transglutaminasa tisular (tTG2 o TGA), son los marcadores específicos de la enfermedad celíaca, y el estudio anti-TG es la prueba inicial para el diagnóstico de la enfermedad celíaca. Estos anticuerpos se sintetizan por los linfocitos B específicos, en el intestino, y desaparecen después de una dieta libre de gluten.

Los valores para los niveles de anti-TG2 o anti-DGP (gliadina deamidada) de suero obtenidas en una prueba en particular, dependerá de la fuente del antígeno (humano o animal), la calidad del antígeno, la exposición al antígeno, calibradores, tampones, métodos de medición, valores de corte y el modo de cálculo de los resultados, los valores numéricos así obtenidos con diferentes kits pueden diferir sustancialmente.

HISTORIA NATURAL DE LAS TRANSGLUTAMINASAS

La historia natural de la aparición y el destino de los auto-anticuerpos transglutaminasa (tTG) y los cambios de la mucosa en niños con riesgo, portadores de HLA-DQ2-DQ8, que llevan a la enfermedad celiaca, sigue siendo  confusa.

¿Cómo cambian los Anticuerpos, en relación con la edad?

Se investigó la relación entre la edad y las concentraciones séricas de autoanticuerpos anti-tTG en individuos aparentemente sanos, para establecer los “puntos de corte” (a partir de qué valor se considera patológico), centrándose en particular en la identificación de los límites de corte dependientes de la edad para la población general.  Baldas-2004, en su estudio con 4575 sujetos (RN, escolares y adultos) demuestra un incremento dependiente de la edad. En particular, hubo un aumento notable en ambos títulos anti-transglutaminasa de IgA e IgG, en el grupo de 21 hasta 40 años de edad; este incremento se estabilizó entre las personas mayores de 60 años.
Los autores concluyen que, hay un aumento relacionado con la edad claro en los títulos de   auto- anticuerpos tTG.
En consecuencia, tanto para fines de diagnóstico y eventuales programas de cribado poblacional, los puntos de corte para antitTG, deben calcularse sobre la base del grupo etario.  

Variables a considerar.

Para la interpretación de los resultados de los anticuerpos, deben tenerse en cuenta, los niveles totales de IgA en el suero, la edad del paciente, patrón de consumo de gluten, y la ingesta de fármacos inmunosupresores. Si la exposición al gluten fue corta o el gluten había sido retirado por un período de tiempo largo (varias semanas o años) el resultado negativo no es fiable.
Para los sujetos  IgA competentes, las conclusiones deben ser asumidas principalmente por los resultados de las pruebas de anticuerpos clase IgA. Los IgA deficientes, deben someterse a otros estudios no dependientes de IgA (IgG); la deficiencia de IgA en la población es de 1:500, pero los enfermos celiacos tienen una deficiencia 7-8 veces mayor.
La transglutaminasa 2 (TG2), también conocida como transglutaminasa tisular (tTG) es una proteína multifuncional altamente compleja. Una amplia gama de actividades bioquímicas de TG2 explica su participación en una variedad de procesos celulares, incluyendo la adhesión, migración, crecimiento, supervivencia, apoptosis, diferenciación y organización de la matriz extracelular.
Por otra parte, TG2 tiene muchas funciones no enzimáticas bien documentados que se basan en sus interacciones con múltiples proteínas celulares.
A su vez, el impacto de TG2 en estos procesos, involucra a esta proteína en diversas respuestas fisiológicas y estados patológicos, que contribuye a la cicatrización de heridas, la inflamación, la autoinmunidad, la neurodegeneración, la remodelación vascular, el crecimiento tumoral, la metástasis, y la fibrosis tisular.

Anticuerpos anti-tTG, DURANTE LA infección

Los Anti-TG fueron identificados durante las infecciones en el 4% de los niños infectados, independientemente de que fueran portadores o no de HLA, relacionados con la enfermedad celíaca,  y más tarde desapareció con una dieta normal, que incluía gluten.
L. DeLeo-2015; describe 2 casos (3 y 5 años de edad) ambos con infecciones de la vía aérea superior, con Ac. tTG positivos, y Ac. Anti-endomisio (AAE) negativos, durante la infección. Se les pidió la serología por: 1) pariente de 1°grado con EC; 2) Alopecia (considerada como Enf. Autoinmune)
Durante las infecciones, los anti-TG no son sintetizados en el intestino, y su producción no está relacionada con la intolerancia genética al gluten. El seguimiento posterior a la infección, a largo  plazo, de concentraciones de anticuerpos anti-TG séricos en estos 2 casos con una dieta normal demostró niveles persistentemente normales, lo que confirma el carácter temporal de esta respuesta autoinmune infección dependiente.
En sujetos con una enfermedad infecciosa, los AAE deberían efectuarse en segunda instancia, para confirmar el valor de una prueba de Ac. IgA anti-TG positivos.

Ferrara-2009, encontró que durante una enfermedad infecciosa, los anticuerpos anti-transglutaminasa pueden producirse temporalmente y de forma independiente del gluten. Los anticuerpos anti-transglutaminasa generados durante una infección, tienen las mismas propiedades biológicas como la de los celíacos, con el mismo potencial de daño in vivo.  Los niveles de anti-transglutaminasa volvieron a la normalidad en todos los sujetos, a pesar de una dieta que contiene gluten.
Se ha sugerido que infecciones virales agudas en niños y adultos, pueden inducir una respuesta autoinmune, incluyendo la generación de autoanticuerpos, con un nivel de títulos bajos, y curso autoinmune transitorio.

Serología y edad

Los datos sugieren, que en los niños menores de 2 años, todas las pruebas serológicas se vuelven menos sensibles. Sobre la base de los primeros informes, sobre todo comparando Ac. Anti-endomisio, con Ac. Anti-gliadina (AGA), en niños muy pequeños, se había sugerido que la AGA fue la prueba más sensible en esta población. Por esta razón, las pruebas AGA todavía se realizan comúnmente en los niños más pequeños, pero datos más recientes sugieren que la IgA anti-tTG, o EMA, son igualmente o más precisas, que la AGA, incluso en los niños menores de 3 años.

Es importante destacar que la sensibilidad y especificidad de la prueba anti-DGP (DGP: péptidos de gliadina deamidados) en esta población, parecen ser equivalentes a las de IgA anti-tTG.

Por último, cabe destacar que, debido a un equilibrio aún mal entendido, entre la agresión y la tolerancia inmunológica, la seropositividad incluso para pruebas basadas en tTG o DGP puede ser un fenómeno transitorio en niños pequeños y no predicen necesariamente el desarrollo de EC clínicamente manifiesta.

¿Que tipo de anticuerpos son los mejores para detectar Ec en menores de 2 años?

En esta población se ha sugerido realizar múltiples pruebas serológicas y biopsia, para confirmar el diagnostico de EC.
Algunos trabajos sugirieron que las pruebas con Ac. Antigliadina eran más sensibles en los menores de 2 años.    

Estudios más recientes, demostraron la utilidad de los anticuerpos IgA anti-gliadina (AGA-IgA), IgA antiendomisio y anticuerpos transglutaminasa tisular, se evaluaron en 4122 niños menores de 2 años con sospecha de EC. Un 8 % mostró una IgA antiendomisio y/o IgA anti-transglutaminasa tisular positivos, mientras que solo 2.1%  mostró IgA- antigliadina +.

Por lo tanto, aunque algunos niños con EC, < 2 años, muestran una IgA -AGA  positiva aislada, datos más recientes, confirman que en una gran cohorte de pacientes, que no se debe considerar para el diagnostico las pruebas de IgA-AGA en la práctica diaria. Además, se muestra que una   IgA-AGA aislada no ayuda realmente a la elección de la biopsia, esta decisión se basa clínicamente, como se recomienda, en el caso de inusual EC seronegativos, por la Asociación Norteamericana de Gastroenterología Pediátrica, Hepatología y Nutrición  

Por desgracia, la especificidad es baja en este grupo de edad, y hacer pruebas de anticuerpos anti-gliadina es poco útil en la práctica clínica. Por tanto, es aconsejable obtener una muestra de biopsia del intestino delgado en los niños pequeños, con síntomas graves sugestivos de EC, incluso cuando su serología sea negativa. Si se encuentra atrofia de las vellosidades en los niños que son negativos para los anticuerpos específicos para EC,  se debe realizar una dieta sin gluten para confirmar EC como causa de la enteropatía.

¿En niños sanos los anticuerpos predicen la aparición de la EC?

Varios estudios han demostrado que las enfermedades autoinmunes están precedidas por una larga fase pre-clínica, y que muchos autoanticuerpos pueden ser detectados en el suero de sujetos asintomáticos años antes de que las manifestaciones clínicas se hagan evidentes.
Por lo tanto, las pruebas para estos auto-anticuerpos podrían utilizarse en los estudios de cribado en poblaciones no seleccionadas, para identificar individuos predispuestos al desarrollo de la enfermedad, en una etapa temprana, y comenzar el tratamiento o adoptar medidas preventivas siempre que sea posible. Sin embargo, como ningún ensayo de anticuerpos ofrece 100% de especificidad, y los resultados son fuertemente dependientes del método de ensayo utilizado para medir los autoanticuerpos, es esencial utilizar métodos de ensayo con una alta especificidad de diagnóstico, para minimizar los falsos positivos y obtener un alto valor predictivo positivo.
Simell-2005, siguió con serología a niños genéticamente susceptibles, desde el nacimiento a la infancia temprana. Aproximadamente 1000 niños fueron reclutados, y los que tenían serología positiva (TGA+) se les practicó una biopsia duodenal.
Durante un máximo de 8 años de seguimiento, 35 niños desarrollaron TGA, el más joven a la edad de 1,3 años. Ninguno antes del año de edad.
Después de la edad de 1,3 años, la tasa anual de seroconversión TGA se mantuvo constantemente alrededor del 1%, hasta la edad de 6 años.

Pero, la mitad de los niños con TGA-positivos, normalizaron las TGAs, sin ningún tipo de manipulación de la dieta (recibieron gluten).    
Como los hallazgos intestinales no pudieron correlacionar con la duración de la positividad TGA anterior, una biopsia sigue siendo necesaria para confirmar que los valores positivos de TGA de hecho están asociados con EC intestinal.
La proporción relativamente grande de los niños con valores ATG transitoriamente positivos, que en esta serie no mostraron atrofia de las vellosidades, sugiere que los números de prevalencia EC basado en positividad ATG pueden ser engañosos, al menos en las cohortes de niños pequeños. 
Se podría decir como conclusión que, las ATGs aparecen en los niños a un ritmo constante después de 1 año de edad por lo menos hasta la edad de 6 años. Más de la mitad de los niños perdieron TGA sin exclusión de gluten, desafiando las estimaciones de la prevalencia de EC basado en positividad de las TGA.
En los niños sin síntomas, un requisito de 2 muestras TGA-positivos consecutivas, tomadas  al menos con 3 meses de diferencia, antes de realizar una biopsia duodenal, podría disminuir el número de biopsias intestinales innecesarias.

Sin embargo, como la tasa anual de seroconversión anti-tTG, fue de alrededor de 1% hasta los 6 años, es posible que al menos una parte de los niños con biopsia negativas, podrían desarrollar EC  evidente en los años siguientes.

IgA-anti-TG podría funcionar como la mejor prueba inicial de detección de EC, mientras que la prueba altamente específica EMA, podría ser utilizado como una prueba de confirmación para identificar a los pacientes positivos verdaderos con EC.

Si los anticuerpos de clase IgA para EC, son negativos en un paciente sintomático IgA competente, entonces es poco probable que la ec esté causando el síntoma en ese escenario.

Una prueba adicional para el EC no se recomienda a menos que circunstancias médicas especiales (por ejemplo, menores de 2 años, el consumo restringido de gluten, los síntomas severos, la predisposición familiar u otra enfermedad predisponente, o medicación inmunosupresora) estén presentes.