Dr. Juan Carlos Iannicelli
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162 visitas Publicada: 07/25/17

MICROBIOMA HUMANO Y SUS INTERACCIONES

CÓMO IMPACTA SOBRE LA INMUNIDAD Y LA SALUD.

Un ecosistema es una unidad compuesta de organismos interdependientes que comparten el mismo hábitat.

Se ha reconocido desde hace casi un siglo que los seres humanos están habitados por un ecosistema microbiano muy denso y diverso, sin embargo, apenas estamos empezando a comprender y apreciar los muchos papeles que estos microbios desempeñan en la salud y el desarrollo humano. La mayoría de la gente, cuando piensa en el desarrollo humano, tienden a considerar sólo las células y los órganos humanos, sin embargo, hay otro desarrollo que involucra a las comunidades microbianas asociadas al ser humano. La microbiota intestinal se ha convertido en un aspecto relevante de la salud humana. La colonización microbiana se desarrolla en paralelo con la maduración del sistema inmune, y desempeña un papel en la fisiología intestinal, y la regulación inmune. La creciente evidencia sobre el contacto microbiano temprano sugiere que la microbiota intestinal humana es sembrada antes del nacimiento.

La microbiota normalflora microbiana normal, o microbioma humano; es el conjunto de microorganismos que se localizan de manera normal en distintos sitios del cuerpo de los seres vivos, tales como el cuerpo humano (flora oral, vaginal, intestinal, de piel, etc). La microbiota inicial de los lactantes es un conjunto de microbios derivados de la microbiota fecal, vaginal y cutánea de la madre.

Durante años, estos microbios se han considerado como “abusivos” del huésped humano por los nutrientes. Sin embargo, los hallazgos recientes indican lo contrario, por ejemplo, la microbiota de la piel también es utilizada por el huésped humano para protegerse contra los patógenos invasores; las bacterias comensales tienen una capacidad antimicrobiana directa, y proporcionan factores necesarios para montar una respuesta inmune protectora en la piel. 
En la piel sana el microbioma actúa como factor de protección del huésped, y el aumento o disminución de la composición bacteriana de la microbioma de la piel (disbiosis) conduce a enfermedades de la piel.
El cuerpo humano suele albergar unas 2.000 especies distintas de microorganismos. 

El cuerpo humano adulto típicamente posee diez veces más células microbianas, que células humanas, debido en gran parte a la densidad extremadamente alta de microbios encontrados en el tracto intestinal humano (1012 microbios / ml de contenido luminal). Este ecosistema microbiano sirve a numerosas funciones importantes para su huésped humano, incluyendo la programación del sistema inmune.

El microbioma intestinal es uno de los más importantes; el del adulto es menos variable y más estable, en diferencia, la microbiota gastrointestinal del niño es más variable en su composición y menos estable en el tiempo. En el primer año de vida, el tracto intestinal del lactante progresa de la esterilidad, a la colonización extremadamente densa, terminando con una mezcla de microbios que es muy similar a la que se encuentra en el intestino del adulto.     

El cerebro y el sistema inmunológico son sistemas de aprendizaje que sólo pueden funcionar correctamente si reciben los datos apropiados, antes y después del nacimiento.
El sistema inmunológico adquiere la mayor parte de sus datos, de la exposición a ciertos subconjuntos de micro y macroorganismos. La interrupción de la exposición a estos organismos es al menos parcialmente responsable de los déficits inmunoregulatorios, que se relacionan con el aumento de la prevalencia de los trastornos inflamatorios crónicos (alergia, autoinmunidad y enfermedad inflamatoria intestinal) sobre todo en los países desarrollados de altos ingresos.


Este mecanismo se denomina a menudo 'hipótesis de la higiene' (Strachan, 1989) relaciona el aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias crónicas, a una disminución del contacto con micro-organismos, parásitos y/o sus derivados, pero otros prefieren términos como la hipótesis de la biodiversidad (von Hertzen et al., 2011) o el mecanismo de los “viejos amigos”(Rook, 2010) porque ya no es una hipótesis, y tiene poco que ver con la higiene, está más bien asociada con profundos cambios en el estilo de vida.

Sin embargo, la frase 'hipótesis de la higiene' fue acuñada -e impactó en los medios- en 1989, cuando Strachan señaló que la fiebre del heno, era menos frecuente en familias con muchos hermanos (mayor contagio y exposición a alérgenos bacterianos y parasitarios), lo que sugiere que las infecciones comunes de la infancia, y/o la mala “higiene”, fueron por alguna razón necesarias para el desarrollo adecuado del sistema inmunológico.           

El tracto gastrointestinal humano representa una de las interfaces más grandes (250-400 m2) entre el huésped, factores ambientales y antígenos en el cuerpo humano. En un tiempo de vida promedio, alrededor de 60 toneladas de alimentos pasan a través del tracto GI humano, junto con una abundancia de microorganismos del medio ambiente que imponen una enorme amenaza en la integridad intestinal. Como resultado del gran número de células bacterianas en el cuerpo, el huésped y los microorganismos que lo habitan, son a menudo referidos como un 'superorganismo'

La microbiota ofrece muchos beneficios al huésped, a través de una serie de funciones fisiológicas como el fortalecimiento de la integridad intestinal o la formación del epitelio intestinal, la recolección de energía, la protección contra patógenos y la regulación de la inmunidad del huésped. Sin embargo, existe la posibilidad de que estos mecanismos se interrumpan como resultado de una composición microbiana alterada, conocida como disbiosis.

Después del nacimiento, la composición de la microbiota se deriva inicialmente de la colonización oportunista por los primeros tipos de bacterias a las que un bebé está expuesto en su entorno, lo que junto con otros factores ambientales, como la alimentación (dieta), pueden afectar sustancialmente la entrada de otras especies de microbios en los distintos nichos mucosos.

Como tal, el modo de parto, y las posteriores exposiciones medioambientales, influyen en la composición de la microbiota en el lactante. La composición de la microbiota de un adulto por lo tanto, en parte, puede reflejar la historia de la exposición a microbios y factores ambientales en los primeros años de vida. Este concepto es apoyado por experimentos con animales, y estudios en seres humanos que indican que, el medio ambiente en la vida temprana puede representar, al menos en parte, la composición microbiana en el adulto.

Estos eventos y sus consecuencias inmunitarias son quizás más importantes durante el primer año de vida, cuando la composición microbiana es altamente variable, con estabilización progresiva a una estructura comunitaria adulta después de los 3 años de edad. La composición de la microbiota permanece inestable hasta la edad de aproximadamente 3-4 años, cuando madura. La colonización del intestino tiene dos grandes beneficios, la interacción de ambos ecosistemas determina, en primer lugar, la microbiota 'educa' al sistema inmunitario y aumenta la tolerancia a los inmunodeterminantes microbianos. En segundo lugar, actúa como un órgano metabólico que puede descomponer  componentes de alimentos, de otro modo indigeribles, degradar compuestos   potencialmente tóxicos como el oxalato, y sintetizar ciertas vitaminas (vit. K2) y aminoácidos.

La evidencia sugiere que las influencias inmunes inducidas por la microbiota durante este período temprano de la vida pueden ser duraderas, creando una 'ventana de oportunidad', para que ocurra la educación inmune apropiada (o inadecuada) y la resistencia (o susceptibilidad) a la enfermedad más adelante.

El período posnatal representa, por lo tanto, un tiempo potencialmente crítico en el cual las exposiciones microbianas de la primera infancia pueden tener profundas influencias en el desarrollo morfológico y funcional del sistema inmune. Las células inmunes neonatales difieren en función de las células inmunitarias adultas, de modo que desarrollan preferentemente tolerancia en respuesta a la exposición al antígeno en un proceso que todavía queda por definirse, pero no implica una propiedad intrínseca de la célula T sino más bien el entorno en el que la célula T se desarrolla. Por lo tanto, las células inmunitarias neonatales aprenden a tolerar el nuevo ambiente experimentado después del nacimiento, como la microbiota comensal.

LA IMPORTANCIA DE LA TOLERANCIA INMUNE

El desarrollo de la tolerancia inmune a diversos “alérgenos”, es un proceso crítico en la vida temprana. Las tasas de aumento de las enfermedades alérgicas y autoinmunes, destacan la susceptibilidad de estas vías de tolerancia a los cambios ambientales. Ha habido una disminución obvia en la incidencia de muchas enfermedades infecciosas en los países desarrollados como resultado de: antibióticos, vacunación o, más simplemente, una mejor higiene y mejores condiciones socioeconómicas. En el gráfico se observa la incidencia estimada de tuberculosis, fiebre reumática, sarampión, paperas en los Estados Unidos, y de hepatitis A en Francia durante un período de 50 años, pero paralelamente se observó un incremento en las enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

La hipótesis de la higiene propone que la respuesta inmune apropiada, se aprende en parte por la exposición a microorganismos y parásitos, y en parte regulada por su presencia. En los países industrializados, los seres humanos están expuestos a niveles algo más bajos de estos organismos, lo que puede dar lugar a sistemas inmunitarios desequilibrados. El desarrollo de vacunas, prácticas higiénicas y atención médica eficaz, han disminuido o eliminado la prevalencia y el impacto de muchos organismos parasitarios, así como infecciones bacterianas y virales. Esto ha sido de obvio beneficio con la erradicación efectiva de muchas enfermedades que han plagado a los seres humanos. Sin embargo, aunque muchas enfermedades graves han sido erradicadas, la exposición de los seres humanos a parásitos benignos y aparentemente beneficiosos también se ha reducido proporcionalmente. 

Existe una paradoja entre los esfuerzos para desparasitar a poblaciones con morbilidad asociada con helmintos, e iniciativas para probar el tratamiento helmíntico en pacientes con enfermedades hiper-inflamatorias.

 

El concepto central de esta hipótesis es, que el desarrollo correcto de las células T reguladoras en los individuos, puede depender de la exposición a organismos como lactobacilos, diversas micobacterias y helmintos. Se sugiere, que a veces la falta de exposición suficiente a “antígenos benignos”, particularmente durante la infancia, es una causa del aumento de enfermedades autoinmunes y enfermedades para las cuales la inflamación crónica es un componente importante en el mundo industrializado.

Por lo tanto, es probable que la maduración inmune esté influenciada directa y/o indirectamente por la presencia de microbios comensales. El período posnatal representa un tiempo potencialmente crítico en el que las exposiciones microbianas en la primera infancia pueden tener Influencias profundas en el desarrollo morfológico y funcional del sistema. Las células inmunitarias neonatales, difieren en función de las células inmunitarias adultas de modo que desarrollan preferentemente tolerancia en respuesta a la exposición al antígeno, esto no implica una propiedad intrínseca de la célula T, sino más bien del entorno en el que la célula T desarrolla. 

El sistema inmunológico está equipado con diferentes tipos de células que reconocen y eliminan patógenos. Las células linfoides innatas, las células dendríticas y las células T, parecen clave para el control de diferentes clases de patógenos extraños.

Las respuestas inmunes de tipo 1, protegen contra los patógenos intracelulares, las respuestas de tipo 2, combaten helmintos/ ectoparásitos, y las células tipo 17, parecen ser importantes contra las bacterias y hongos extracelulares.

Su activación inadecuada está asociada con enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Las células Th2 activan respuestas, que desactivan, degradan y desalojan los parásitos, pero una respuesta inmunitaria Th2 sobreactivada puede conducir a trastornos alérgicos.

 

Por lo tanto, un componente importante del sistema inmunitario es la red reguladora, con células T reguladoras (Tregs), que son capaces de controlar las células T efectoras activadas, mediante la expresión de moléculas inhibidoras.  Además, hay evidencia de subtipos de células que presentan antígeno -incluyendo monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B- que contribuyen a la supresión del sistema inmunológico, la resolución de la inflamación, la reparación de tejidos, y actúan como moduladores para la homeostasis.

Los modelos humanos y en animales, sugieren que la tolerancia es un proceso impulsado por un antígeno (alérgeno) y que la exposición a estas proteínas durante una ventana temprana crítica del desarrollo puede ser esencial para este proceso. 

La microbiota desempeña un papel en la conformación de la arquitectura del sistema inmunológico (por ejemplo, placas de Peyer), en el desarrollo de poblaciones de células inmunes específicas (células T reguladoras) y el equilibrio entre los tipos de células inmunes. Dos características de la arquitectura inmune gastrointestinal afectada por la microbiota son la capa de moco y el tejido linfoide asociado al intestino (GALT: gut-associated lymphoid tissue), que incluye  las placas de Peyer.

COLONIZACIÓN NORMAL Y SU IMPACTO EN EL DESARROLLO HUMANO

El desarrollo de microbioma intestinal

El intestino del bebé se ha considerado como un papel en blanco, debido a la presunta naturaleza estéril del ambiente uterino, con las primeras líneas escritas durante el proceso del parto.  Recientemente, la probabilidad de una presencia microbiana en la cavidad amniótica ha sido estudiada, y las convicciones previamente sostenidas han sido cuestionadas. En cualquier caso, todavía existe amplio acuerdo en que el feto en desarrollo está protegido por una contaminación bacteriana abundante y, antes del nacimiento, es esencialmente estéril en la mayoría de los casos.

Por lo tanto, es el período post-natal, donde se genera y estabiliza la microbiota intestinal, y  este sistema está suficientemente armonizado, para ejercer una gran influencia sobre el organismo en desarrollo. El canal de parto normal expone al niño a un microbioma diferente al encontrado durante un parto por cesárea en un quirófano, lo que da lugar a diferencias en el microbioma del recién nacido, a medida que estos colonizadores tempranos son fácilmente reemplazados por especies adquiridas externamente, a medida que la diversidad de la microbiota infantil aumenta con el tiempo - Al nacer, el intestino está libre de gérmenes, pero rápidamente entra en un extenso y complejo proceso de colonización por una variedad de microbios.

En los casos de parto vaginal, el niño es colonizado a medida que pasa por el canal de parto. Este inoculo, es una mezcla de bacterias gramnegativas y grampositivas, aerobios y anaerobios.

Al nacer, el intestino del lactante es un ambiente aeróbico, que gradualmente se convierte en anaeróbico durante un período de días. Las primeras bacterias colonizadoras, aerobios facultativos, incluyendo Escherichia y Enterococcus, eventualmente establecen un ambiente anaerobio. Esto permite el cambio a los anaerobios obligatorios, incluyendo Clostridia, Bacteroidetes, y especialmente Bifidobacteria. Las bifidobacterias constituyen el grupo más grande dentro del microbioma infantil. A lo largo de esta sucesión de organismos, la microbiota aumenta en diversidad.

Estas especies colonizadoras iniciales han llegado a ser reconocidas como un microbioma pionero, que educa al sistema inmunológico en desarrollo y proporciona condiciones favorables para la colonización por microbios subsiguientes, mediante la producción de un ambiente anaeróbico. Este microbioma pionero también tiene implicaciones para toda la vida: las muestras de cepas bacterianas que se toman en adultos, a menudo son compartidas entre hermanos y padres, lo que demuestra que la colonización infantil puede persistir a lo largo de la edad adulta.

La flora microbiana intestinal residente, y su comunicación constante y activa con el compartimento inmune gastrointestinal parecen jugar un papel importante en la programación inmunológica, y cuando esta programación es anormal o inapropiada puede conducir al desarrollo de enfermedades alérgicas.

BALANCE DE LA MICROBIOTA Y RESPUESTA INMUNE

Colonización Permisiva

En el período perinatal, el sistema inmunológico del niño cambia, de uno con tendencia a la hiperestimulación, a uno que prospera a la tolerancia. La rápida colonización del intestino del lactante y de otras superficies requiere este cambio. 
Las células dendríticas (CD) son células presentadoras de antígeno que actúan como centinelas, adquiriendo al antígeno y transportándolo al tejido linfoide donde tienen la capacidad única de activar células T nativas. El equilibrio entre la tolerancia y una respuesta inmune activa a antígenos en el intestino, es fundamental para la patogénesis de las condiciones inflamatorias gastrointestinales, pueden determinar si se produce una falta de respuesta (tolerancia), o una respuesta inmune activa.

Los productos microbianos desempeñan un papel central en la modulación de la función de CD e influyen en estos diferentes resultados inmunológicos.

En los últimos años ha habido una explosión en la investigación de la microbiota, fundamentalmente el microbioma intestinal. Los trillones de bacterias que juntas forman esto, están involucradas en múltiples interacciones, entre ellas y el huésped en el que viven.

A lo largo del siglo XX, hubo aumentos sorprendentes en la incidencia de muchos trastornos inflamatorios crónicos en los países desarrollados. Estos incluyeron trastornos autoinmunes, tales como diabetes tipo1 y esclerosis múltiple. Aunque es probable que la genética y los mecanismos específicos de activación como el mimetismo molecular y los virus estén implicados, los aumentos han sido tan rápidos que cualquier explicación que omita el cambio ambiental es incompleta. Los cambios en el ambiente microbiano influyen en cómo se desarrolla el sistema inmune humano.

Una serie de factores ambientales, la mayoría microbianos, han llevado a una disminución en la eficiencia de nuestros mecanismos inmunoregulatorios porque estamos en un estado de dependencia evolucionada de organismos, con los que co-evolucionamos (y que habría que tolerar) como inductores de los circuitos inmunorreguladores.

Estos organismos, que algunos autores los denominan 'viejos amigos', se están agotando del ambiente urbano moderno, es decir tenemos menos exposición a los microorganismos que constituyen nuestra flora normal. Según esta hipótesis, el hombre que ha evolucionando e interactuando durante miles de años con microorganismos amigables en el cuerpo, ahora se enfrenta a una disminución de esa exposición e interacción, lo que podria alterar la programación del sistema inmune del huesped.

FACTORES QUE IMPIDEN EL DESARROLLO NORMAL DEL MICROBIOMA

Los determinantes más importantes de la composición microbiótica del intestino en lactantes fueron el tipo de parto, el tipo de alimentación del lactante, la edad gestacional, la hospitalización del  RN, y el uso de antibióticos por parte del lactante.

 

 Ø  TIPO DE PARTO:

Los nacidos por vía vaginal son colonizados por bacterias vaginales y fecales maternas, incluyendo Lactobacillus y Bifidobacterium spp. Los bebés nacidos por cesárea, no están directamente expuestos a los microbios maternos y en su lugar son colonizados con microbios asociados con la piel y el medio ambiente hospitalario. Se sugiere que la composición de la microbiota en estos infantes puede ser perturbada durante meses o incluso años.

Cerca del 10% de todos los niños nacen por cesáreaLas diferencias más pronunciadas en la colonización fueron observadas para el grupo B fragilis y C difficile; en comparación con los niños nacidos vaginalmente; los recuentos de bacterias del grupo B fragilis fueron  ~100 veces más bajos, y C difficile  ~100 veces más altos en los lactantes nacidos a través de cesárea.
La cesárea ejemplifica un factor de riesgo ambiental compartido en la vida temprana, asociándose con varias enfermedades inmunes crónicas. Se plantea la hipótesis de que estos hallazgos pueden ser explicados en parte por una función inmune perturbada inducida por la colonización microbiana aberrante presente en los niños nacidos por cesárea.

El parto por cesárea fue un factor de riesgo compartido para diferentes enfermedades relacionadas con el sistema inmune, como asma, trastornos sistémicos del tejido conectivo, artritis juvenil, enfermedades inflamatorias del intestino, deficiencias inmunitarias y leucemia. Esto sugiere que los eventos críticos alrededor del tiempo de nacimiento inician una trayectoria de la enfermedad. Tales eventos tempranos pueden causar una aberración inmune que conduce a una variedad de enfermedades inmunes crónicas que se presentan más tarde en la vida. Al identificar los puntos en común entre las enfermedades, podemos entender los mecanismos de la 'epidemia' compartida observada para estas enfermedades.

Los niños nacidos por cesárea tuvieron dos veces mayores probabilidades de obesidad infantil, incluso después de ajustar el índice de masa corporal materna, el peso al nacer y otras variables de confusión.

Las madres embarazadas que escogen la cesárea, en ausencia de una indicación médica deben ser conscientes de que sus hijos pueden tener un mayor riesgo de obesidad.

Ø  NUTRICIÓN

La microbiota del intestino humano se siembra durante el nacimiento y se desarrolla principalmente durante los primeros 3 años de vida.

Una fuente importante de colonización bacteriana del intestino del lactante es a través de bacterias en la leche materna, y se ha propuesto que este modo de colonización juega un papel importante en el estado de salud del niño. La microbiota de la leche materna incluye principalmente estreptococos y estafilococos, seguidos de otras bacterias, que se encuentran entre los primeros colonizadores del intestino del lactante. Los bebés amamantados están expuestos a la microbiota de la leche, que se ha informado que contienen más de 700 especies de bacterias. La leche materna también contiene una gran cantidad de oligosacáridos complejos con actividad prebiótica, estimulando el crecimiento de los grupos bacterianos específicos, como estafilococos, y  bifidobacterias. La diversidad de la microbiota intestinal aumenta tras el destete, y la introducción de alimentos sólidos, con una mayor colonización de bacterias productoras de butirato, incluyendo Bacteroides y ciertas especies de Clostridium. La microbiota oral consiste en un conjunto muy diverso de microorganismos

Los recién nacidos alimentados exclusivamente con fórmula fueron más colonizados con E coli, C difficile, y los exclusivamente amamantados con B fragilis y lactobacilos. Los carbohidratos derivados de la dieta que no están completamente digeridos en el intestino superior, conocidos como carbohidratos no digeribles, proporcionan una fuente importante de energía para las bacterias que colonizan el intestino grueso humano. Está bien establecido que la ingesta dietética de carbohidratos no digeribles influye en la fermentación microbiana y el número total de bacterias en el colon.

Se ha demostrado que las perturbaciones durante este complejo proceso de colonización microbiana aumentan la susceptibilidad a diversas enfermedades.

Ø  USO DE ATB EN PRIMERA INFANCIA:

La perturbación del desarrollo óptimo de la microbiota, derivada del nacimiento prematuro o de los antibióticos, tiene probablemente implicaciones a largo plazo, para la diversidad microbiana y la  salud. En los recién nacidos prematuros, la microbiota se caracteriza por una diversidad reducida, y niveles más altos de bacterias potencialmente patógenas y un menor número de Bifidobacterium y Bacteroides en comparación con los lactantes a término. Incluso el tratamiento antibiótico de corto plazo puede afectar significativamente la evolución de la microbiota intestinal del lactante; el patrón de colonización de Bifidobacterium parece estar particularmente perturbado hasta 8 semanas después del tratamiento, mientras que las Proteobacterias  (E. coli, Salmonella, Vibrio, Helicobacter, Neisseria gonorrhoeae, Burkholderia glumae y muchos otros)  se incrementan.

El uso oral de antibióticos (principalmente amoxicilina) por parte del lactante durante el primer mes de vida, dio como resultado una disminución del número de bifidobacterias y de especies del grupo B fragilis.

Se pueden demostrar tanto los efectos clínicos cuantitativos, como los cualitativos del tratamiento antibiótico en los primeros años de vida. Estos hallazgos pueden ser importantes, ya que hay pruebas de que la manipulación de la microbiota infantil mediante el uso de pre o probióticos puede restaurar el equilibrio ecológico de la microbiota, y puede mitigar los posibles efectos negativos sobre el sistema inmunológico en desarrollo, cuando el uso de antibióticos no puede evitarse.