ENFERMEDAD CELIACA: DIAGNOSTICO

ENFERMEDAD CELIACA - ESTUDIOS DIAGNOSTICOS.

En un estudio recientemente publicado se intento determinar si los niveles de anticuerpos de IgA tTG pueden ser usados para predecir la deficiencia de IgA y por lo tanto evitar ensayos innecesarios de los niveles totales de IgA en todos los individuos.
Una prueba de anticuerpos específicos para EC es la primera herramienta que se utiliza para identificar a los individuos para futuras investigaciones que confirmen el diagnostico, o para descartar EC.
Las pruebas de laboratorio para diagnostico de la enfermedad celíaca han aumentado en la última década, especialmente en la población pediátrica, mostrando un aumento del 100% en los pedidos de anticuerpos IgA antitransglutaminasa (IgA tTG).
Esto se debe principalmente a un mayor conocimiento del espectro de la enfermedad, ya que la mayoría de los individuos afectados ahora se presentan con una amplia variedad de síntomas clínicos no específicos, de leves a moderados.
Los niños y adultos jóvenes quienes son estudiados, generalmente se dividen en dos grupos: los primeros, son individuos sintomáticos que se sospecha que tienen la enfermedad celíaca, y los segundos son personas asintomáticas con un inherente aumento del riesgo de tener la enfermedad.
El primero incluye los niños con dolor abdominal crónico, estreñimiento crónico, diarrea, mal aumento de peso y retraso en el crecimiento, mientras que la detección asintomática es más frecuente en las personas con enfermedad preexistente autoinmune, una historia familiar positiva, la trisomía 21 y otros. El dolor abdominal fue reportado como síntoma presente en el 90% de un grupo de estudio, de niños canadienses con EC.  

Un cambio de los síntomas gastrointestinales a los síntomas extraintestinales parece haber ocurrido en niños con EC. No está claro si este hallazgo refleja una verdadera variación clínica o un significativo reconocimiento de las formas no gastrointestinales de EC, debido a una mayor conciencia de la enfermedad.
Los investigadores han encontrado buena evidencia de que, la falta de crecimiento y retraso en el desarrollo, puede ser causada por EC. El riesgo de EC en pacientes con retraso en el crecimiento aislado o baja estatura se ha calculado como 10% a 40%. En algunas poblaciones, el EC se diagnostica, en aproximadamente el 15% de los niños con anemia por deficiencia de hierro. Es fácil que su amplio espectro de síntomas, a menudo imprecisos, se interprete de forma equívoca, lo que implica que no se llegue a realizar un diagnóstico o que éste sea tardío

• van Rijn JC. et al. Short stature and the probability of coeliac disease, in the absence of gastrointestinal symptoms. Arch Dis Child 2004; 89:882–3.
• Ferrara M. et al. Iron deficiency in childhood and adolescence: retrospective review. Hematology 2006;11: 183–6.  
  

En conjunto, esto representa potencialmente, una gran proporción de la población de pacientes pediátricos.
La medición de  los niveles séricos de IgA tTG es la prueba más utilizada para el iniciar el diagnostico de enfermedad celíaca. Sin embargo, dado un aumento de la prevalencia de la deficiencia de IgA entre los pacientes celíacos existe el riesgo de resultados falsos negativos.
Por lo tanto, además de IgA tTG sérica específica, las pruebas de cribado con frecuencia incluyen los niveles totales de IgA sérica.   
Ya que ante una deficiencia de IgA, los anticuerpos dependientes de ella, no serian confiables, dando como resultado falsos negativos.
Los déficit de IgA son frecuentes (1/500), y en los enfermos celiacos se elevan varias veces más.
En sujetos con deficiencia de IgA humoral primaria o secundaria, al menos 1 prueba adicional de la medición de anticuerpos  IgG específicos para EC - debe hacerse: IgG anti-TG2, IgG anti-DGP o IgG EMA, (antitransglutaminasas, antigliadina-deamidada,o antiendomisio). 
La deficiencia de IgA es una de las inmunodeficiencias más frecuentes, que se encuentra en uno de cada 500 a 700 donantes de sangre sanos. 
En la mayoría de los casos, estos individuos con deficiencia de IgA son saludables, y aquellos que desarrollan síntomas sufren de infecciones sinopulmonares, alergias y enfermedades autoinmunes, en especial de EC, las cuales pueden ser irrelevantes, y no despertar alarma.

• Sleasman, J. W. The association between immunodeficiency and the development of autoimmune disease. Adv. Dent. Res. 1996; 10:57–61.

La frecuencia de deficiencia de IgA en niños con enfermedad celíaca es de aproximadamente 8/100, esto significa, 20 veces más alta que en la población general en Italia.

• Meini A. Prevalence and diagnosis of celiac disease in IgA-deficient children. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;77:333–6

El papel de los anticuerpos IgA-tTG como un marcador de EC sin tratar, está bien documentado y han demostrado ser altamente sensible, su presencia se monitoriza de forma muy precisa con antígenos humanos nativos o recombinantes. 
Sin embargo, los pacientes con EC y deficiencia de IgA, no se identifican fácilmente por una serología convencional de IgA, y  se han reportado resultados inconsistentes, sobre la validez de diagnóstico, al compararlos con  resultados de IgG-EMA e IgG tTG (anticuerpos basados en IgG) en diferentes grupos de pacientes.  

•  Rodrigues A.F. Coeliac disease in children. Current Paediatrics (2006) 16, 317–321

Todo este mecanismo obstaculiza, el proceso diagnostico, y aumenta sensiblemente los costos de laboratorio, para la pesquisa de la enfermedad.
Algunos autores proponen que, para evitar resultados falsos negativos en estos casos, es necesario disponer de métodos serológicos simples y fiables de detección de tipo anticuerpos IgG.

• Kumar V. Celiac Disease and Immunoglobulin A Deficiency: How Effective Are the Serological Methods of Diagnosis? Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 2002, p. 1295–1300.

Por otro lado algunas recomendaciones, sugieren la posibilidad de no realizar biopsia para confirmar el diagnostico, en ciertas poblaciones, sustentando por el concepto en la alta sensibilidad de los estudios serológicos.

Un gran estudio prospectivo multicéntrico (PROCEDE-Prospective Celiac Disease Diagnostic Evaluation, http://procede2011.jimdo.com/) se está llevando a cabo para validar las recientes directrices de la European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) sobre la enfermedad celíaca, que han planteado la posibilidad de que no todos los niños, puedan requerir biopsias duodenales  para confirmar el diagnóstico de enfermedad celíaca. Este estudio debería proporcionar evidencia definitiva en lo respecta a los test de análisis serológicos y genéticos, los cuales serían suficientemente sensibles y específicos para evitar la biopsia duodenal.

• Husby S. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN 2012; 54: 136–160.

En un reciente estudio, que  incluyó 349.731 pacientes, de 6 meses a 18 años de edad,Shahnaz y col. (2013),demuestranque,  sólo el resultado de la prueba IgA tTGes capaz de predecir de  forma fiable la presencia de deficiencia de IgA.
Los datos muestran que con un umbral de > 0.1μ / ml de IgA tTG, la deficiencia de IgA total se puede excluir fiablemente en el 99,9% de los casos. (Las determinaciones de IgA se realizaron por nefelometría – uno de los métodos más confiables)
Es importante destacar que se encontró que sólo el 16,4% de las personas estudiadas tienen un nivel de IgA tTG  de < 0.1μ/ml, lo cual requeriría la medición adicional de IgA total.
En conclusión, sobre la base de más de 9.000 pares de: IgA total e IgA tTG,  se demuestra  un valor de corte fiable para IgA tTG de 0.1μ/ml, por encima del cual las pruebas adicionales de IgA total en los niños de cualquier grupo de edad,  podrían no ser necesarias. 
Sólo por debajo de este valor la medida adicional de IgA total, sigue siendo necesaria para evitar un resultado IgA tTG potencialmente falso negativo.
La implementación de tales recomendaciones en el cribado de la enfermedad celíaca podría suponer un ahorro de costes para la economía sanitaria.

• Shahnaz A. et al. Tissue transglutaminase antibody levels predict IgA deficiency. Arch Dis Child 2013; 98:873–876.

CONCLUSIONES:

• Dado un aumento de la prevalencia de la deficiencia de IgA entre los pacientes celíacos, existe el riesgo de resultados falsos negativos. La detección de la enfermedad celíaca, combina  a menudo de forma rutinaria la medición específica  IgA tTG, así como IgA total. La razón principal de esto es para evitar resultados falsos negativos en pacientes con deficiencia de IgA. 
• EL estudio comentado demuestra que, una determinación de  IgA tTG se puede utilizar como una herramienta de detección de la enfermedad celíaca en forma aislada.
• Se sugiere un punto de corte para IgA tTG, que identifica a los individuos en riesgo de deficiencia de IgA que exigen una valoración posterior de IgA total.
• Usando valor TTGA cuantitativamente, sólo valores < 0.10u/ml, requieren mediciones totales de IgA para descartar la deficiencia de IgA y por lo tanto un resultado potencialmente falso negativo.

¿Screening  o pruebas de cribado universal?

Muchos investigadores plantean si esta enfermedad, dada su frecuencia y la dificultad en su diagnostico, no sería merecedora de un screening poblacional  universal.

Aunque intuitivamente el cribado puede ser lógico para una condición particular que es frecuente y detectable en la etapa preclínica, la intuición no es una base apropiada para iniciar un programa de cribado.  

Young (Arch Dis Child  2004) comenta lo siguiente:
Un número de criterios han sido descritos que permiten la evidencia de los programas de cribado, para ser evaluados de manera más formal.

• The UK National Screening Committee. Criteria for appraising the viability, effectiveness and appropriateness of a screening programme 2003.www.nsc.nhs.uk/pdfs/criteria.pdf

• LA ENFERMEDAD

La eficacia de un programa de cribado está estrechamente relacionada con las características de la enfermedad para la que se propone la detección.

ec es un problema de salud importante, ya que es común y afecta a 1 en 100 personas en Europa, y su morbilidad asociada y el exceso de mortalidad son muy bien reconocidos.

Sin embargo, la historia natural del EC asintomática es menos conocida, aunque algunos pacientes con enfermedad no reconocida tienen manifestaciones extra-intestinales tales como retraso del crecimiento o una enfermedad autoinmune asociada.

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• EL TEST

El rendimiento de una potencial prueba de detección, depende de:
Las dificultades  de diagnóstico para la  enfermedad, la EC es de difícil diagnostico clínico, se calcula que por cada  paciente diagnosticado hay 7 no diagnosticados.
La disponibilidad de una prueba simple, precisa, y validada que es aceptable para la población. Los anticuerpos séricos, actualmente son pruebas confiables y accesibles.
Las pruebas serológicas son fáciles de administrar y tienen un papel importante en el cribado para EC.

• EL TRATAMIENTO

Una cuestión clave en la evaluación de cualquier prueba de detección consiste en, considerar si la detección y posterior tratamiento,  resulta en un mejoramiento de la salud.

El tratamiento con una dieta libre de gluten de por vida, proporciona un buen alivio de los síntomas, disminuyendo la morbi-mortalidad (disminuye la mortalidad por canceres) y es eficaz en la reversión de la patología intestinal. El tratamiento inmediato también disminuye la mortalidad.

• EL PROGRAMA DE DETECCIÓN (Screening)

El programa de detección universal debe evaluarse teniendo en cuenta, si es más beneficioso  el cribado universal o el de una población de alto riesgo de tener la enfermedad. (Enfermedad autoinmune previa, S. Down, familiares de primer grado con la enfermedad, etc.)

Los beneficios para la salud de un cribado poblacional para el EC no se conocen, y, en particular, no existe ninguna buena evidencia de trabajos clínicos, para indicar  que la detección de la EC lograría importante beneficio para la salud.

• IMPLICACIONES

A pesar de la enfermedad y que las pruebas diagnosticas se consiguen fácilmente, con la EC se presentan grandes incertidumbres, en lo referente a costos / beneficios, de la detección y tratamiento tempranos.

• Young E H. Screening for coeliac disease: what evidence is required before population programmes could be considered ? Arch Dis Child  2004; 89:499–501.

QUEDA ABIERTA UNA CONTROVERSIA, SOBRE LA INICIACIÓN DE CRIBADO UNIVERSAL PARA LA EC, QUE DEBERA SER ACLARADA  EN EL FUTURO POR LA EVIDENCIA CIENTIFICA.

• Kuma V. Celiac Disease and Immunoglobulin A Deficiency: How Effective Are the Serological Methods of Diagnosis? Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 2002: 1295–1300.